Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19

Zhang, Q.; Liu, Z.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Bigio, B.; Yang, R.; Arias, A. A.; Zhou, Q.; Han, J. E.; Ugurbil, A. C.; Zhang, P.; Rapaport, F.; Li, J.; Spaan, A. N.; Boisson, B.; Boisson-Dupuis, S.; Bustamante, J.; Puel, A.; Ciancanelli, M. J.; Zhang, S. -Y.; Beziat, V.; Jouanguy, E.; Abel, L.; Cobat, A.; Casanova, J. -L.; Bastard, P.; Korol, C.; Rosain, J.; Philippot, Q.; Chbihi, M.; Lorenzo, L.; Bizien, L.; Neehus, A. -L.; Kerner, G.; Seeleuthner, Y.; Manry, J.; Le Voyer, T.; Boisson, B.; Boisson-Dupuis, S.; Bustamante, J.; Puel, A.; Zhang, S. -Y.; Beziat, V.; Jouanguy, E.; Abel, L.; Cobat, A.; Casanova, J. -L.; Bastard, P.; Rosain, J.; Philippot, Q.; Chbihi, M.; Lorenzo, L.; Bizien, L.; Neehus, A. -L.; Kerner, G.; Seeleuthner, Y.; Manry, J.; Le Voyer, T.; Boisson, B.; Boisson-Dupuis, S.; Bustamante, J.; Puel, A.; Zhang, S. -Y.; Beziat, V.; Jouanguy, E.; Abel, L.; Cobat, A.; Casanova, J. -L.; Le Pen, J.; Schneider, W. M.; Razooky, B. S.; Hoffmann, H. -H.; Michailidis, E.; Rice, C. M.; Sabli, I. K. D.; Hodeib, S.; Sancho-Shimizu, V.; Bilguvar, K.; Ye, J.; Maniatis, T.; Bolze, A.; Arias, A. A.; Arias, A. A.; Zhang, Y.; Notarangelo, L. D.; H. C., Su; Zhang, Y.; Notarangelo, L. D.; H. C., Su; Onodi, F.; Korniotis, S.; Karpf, L.; Soumelis, V.; Bonnet-Madin, L.; Amara, A.; Dorgham, K.; Gorochov, G.; Smith, N.; Duffy, D.; Moens, L.; Meyts, I.; Meade, P.; Garcia-Sastre, A.; Krammer, F.; Corneau, A.; Masson, C.; Schmitt, Y.; Schluter, A.; Pujol, A.; Khan, T.; Marr, N.; Fellay, J.; Fellay, J.; Fellay, J.; Roussel, L.; Vinh, D. C.; Shahrooei, M.; Shahrooei, M.; Alosaimi, M. F.; Alsohime, F.; Hasanato, R.; Mansouri, D.; Mansouri, D.; Mansouri, D.; Al-Saud, H.; Almourfi, F.; Al-Mulla, F.; Al-Muhsen, S. Z.; Al Turki, S.; Al Turki, S.; van de Beek, D.; Biondi, A.; Bettini, L. R.; D'Angio, M.; Bonfanti, P.; Imberti, L.; Sottini, A.; Paghera, S.; Quiros-Roldan, E.; Rossi, C.; Oler, A. J.; Tompkins, M. F.; Alba, C.; Dalgard, C. L.; Vandernoot, I.; Smits, G.; Goffard, J. -C.; Migeotte, I.; Haerynck, F.; Soler-Palacin, P.; Martin-Nalda, A.; Colobran, R.; Morange, P. -E.; Keles, S.; Colkesen, F.; Ozcelik, T.; Yasar, K. K.; Senoglu, S.; Karabela, S. N.; Rodriguez-Gallego, C.; Rodriguez-Gallego, C.; Novelli, G.; Hraiech, S.; Tandjaoui-Lambiotte, Y.; Tandjaoui-Lambiotte, Y.; Duval, X.; Laouenan, C.; Duval, X.; Laouenan, C.; Laouenan, C.; Snow, A. L.; Dalgard, C. L.; Milner, J. D.; Mogensen, T. H.; Mogensen, T. H.; Marr, N.; Spaan, A. N.; Bustamante, J.; Ciancanelli, M. J.; Meyts, I.; Maniatis, T.; Soumelis, V.; Nussenzweig, M.; Nussenzweig, M.; Casanova, J. -L.; Garcia-Sastre, A.; Garcia-Sastre, A.; Garcia-Sastre, A.; Lifton, R. P.; Lifton, R. P.; Lifton, R. P.; Casanova, J. -L.; Foti, G.; Bellani, G.; Citerio, G.; Contro, E.; Pesci, A.; Valsecchi, M. G.; Cazzaniga, M.; Abad, J.; Blanco, I.; Rodrigo, C.; Aguilera-Albesa, S.; Akcan, O. M.; Darazam, I. A.; Aldave, J. C.; Ramos, M. A.; Nadji, S. A.; Alkan, G.; Allardet-Servent, J.; Allende, L. M.; Alsina, L.; Alyanakian, M. -A.; Amador-Borrero, B.; Mouly, S.; Sene, D.; Amoura, Z.; Mathian, A.; Antoli, A.; Blanch, G. R.; Riera, J. S.; Moreno, X. S.; Arslan, S.; Assant, S.; Auguet, T.; Azot, A.; Bajolle, F.; Bustamante, J.; Levy, R.; Oualha, M.; Baldolli, A.; Ballester, M.; Feldman, H. B.; Barrou, B.; Beurton, A.; Bilbao, A.; Blanchard-Rohner, G.; Blandinieres, A.; Rivet, N.; Blazquez-Gamero, D.; Bloomfield, M.; Bolivar-Prados, M.; Clave, P.; Borie, R.; Bosteels, C.; Lambrecht, B. N.; van Braeckel, E.; Bousfiha, A. A.; Bouvattier, C.; Vincent, A.; Boyarchuk, O.; Bueno, M. R. P.; Castro, M. V.; Matos, L. R. B.; Zatz, M.; Agra, J. J. C.; Calimli, S.; Capra, R.; Carrabba, M.; Fabio, G.; Casasnovas, C.; Velez-Santamaria, V.; Caseris, M.; Falck, A.; Poncelet, G.; Castelle, M.; Castelli, F.; de Vera, M. C.; Catherinot, E.; Chalumeau, M.; Toubiana, J.; Charbit, B.; Li, Z.; Pellegrini, S.; Cheng, M. P.; Clotet, B.; Codina, A.; Colkesen, F.; Colkesen, F.; Colobran, R.; Comarmond, C.; Dalmau, D.; Dalmau, D.; Darley, D. R.; Dauby, N.; Dauger, S.; Le Bourgeois, F.; Levy, M.; de Pontual, L.; Dehban, A.; Delplancq, G.; Demoule, A.; Diehl, J. -L.; Dobbelaere, S.; Durand, S.; Mircher, C.; Rebillat, A. -S.; Vilaire, M. E.; Eldars, W.; Elgamal, M.; Elnagdy, M. H.; Emiroglu, M.; Erdeniz, E. H.; Aytekin, S. E.; Euvrard, R.; Evcen, R.; Faivre, L.; Fartoukh, M.; Philippot, Q.; Faure, M.; Arquero, M. F.; Flores, C.; Flores, C.; Flores, C.; Flores, C.; Francois, B.; Fumado, V.; Fumado, V.; Fumado, V.; Fusco, F.; Ursini, M. V.; Solis, B. G.; de Diego, R. P.; van Den Rym, A. M.; Gaussem, P.; Gil-Herrera, J.; Gilardin, L.; Alarcon, M. G.; Girona-Alarcon, M.; Goffard, J. -C.; Gok, F.; Yosunkaya, A.; Gonzalez-Montelongo, R.; Inigo-Campos, A.; Lorenzo-Salazar, J. M.; Munoz-Barrera, A.; Guerder, A.; Gul, Y.; Guner, S. N.; Gut, M.; Hadjadj, J.; Haerynck, F.; Halwani, R.; Hammarstrom, L.; Hatipoglu, N.; Hernandez-Brito, E.; Heijmans, C.; Holanda-Pena, M. S.; Horcajada, J. P.; Hoste, L.; Hoste, E.; Hraiech, S.; Humbert, L.; Mordacq, C.; Thumerelle, C.; Vuotto, F.; Iglesias, A. D.; Jamme, M.; Arranz, M. J.; Jordan, I.; Jorens, P.; Kanat, F.; Kapakli, H.; Kara, I.; Karbuz, A.; Yasar, K. K.; Senoglu, S.; Keles, S.; Demirkol, Y. K.; Klocperk, A.; Krol, Z. J.; Kuentz, P.; Kwan, Y. W. M.; Lagier, J. -C.; Lau, Y. -L.; Leung, D.; Leo, Y. -S.; Young, B. E.; Lopez, R. L.; Levin, M.; Linglart, A.; Loeys, B.; Louapre, C.; Lubetzki, C.; Luyt, C. -E.; Lye, D. C.; Mansouri, D.; Marjani, M.; Pereira, J. M.; Martin, A.; Soler-Palacin, P.; Pueyo, D. M.; Martinez-Picado, J.; Marzana, I.; Matthews, G. V.; Mayaux, J.; Parizot, C.; Quentric, P.; Mege, J. -L.; Raoult, D.; Melki, I.; Meritet, J. -F.; Metin, O.; Meyts, I.; Mezidi, M.; Migeotte, I.; Taccone, F.; Millereux, M.; Mirault, T.; Mirsaeidi, M.; Melian, A. M.; Martinez, A. M.; Morange, P.; Morelle, G.; Naesens, L.; Nafati, C.; Neves, J. F.; L. F. P., Ng; Medina, Y. N.; Cuadros, E. N.; Gonzalo Ocejo-Vinyals, J.; Orbak, Z.; Ozcelik, T.; Pan-Hammarstrom, Q.; Pascreau, T.; Paz-Artal, E.; Philippe, A.; Planas-Serra, L.; Schluter, A.; Ploin, D.; Viel, S.; Poissy, J.; Pouletty, M.; Reisli, I.; Ricart, P.; Richard, J. -C.; Riviere, J. G.; Rodriguez-Gallego, C.; Rodriguez-Gallego, C.; Rodriguez-Palmero, A.; Romero, C. S.; Rothenbuhler, A.; Rozenberg, F.; del Prado, M. Y. R.; Sanchez, O.; Sanchez-Ramon, S.; Schmidt, M.; Schweitzer, C. E.; Scolari, F.; Sediva, A.; Seijo, L. M.; Seppanen, M. R. J.; Ilovich, A. S.; Slabbynck, H.; Smadja, D. M.; Sobh, A.; Sole-Violan, J.; Soler, C.; Stepanovskiy, Y.; Stoclin, A.; Tandjaoui-Lambiotte, Y.; Taupin, J. -L.; Tavernier, S. J.; Terrier, B.; Tomasoni, G.; Alvarez, J. T.; Trouillet-Assant, S.; Troya, J.; Tucci, A.; Uzunhan, Y.; Vabres, P.; Valencia-Ramos, J.; van de Velde, S.; van Praet, J.; Vandernoot, I.; Vatansev, H.; Vilain, C.; Voiriot, G.; Yucel, F.; Zannad, F.; Belot, A.; Bole-Feysot, C.; Lyonnet, S.; Masson, C.; Nitschke, P.; Pouliet, A.; Schmitt, Y.; Tores, F.; Zarhrate, M.; Shahrooei, M.; Abel, L.; Andrejak, C.; Angoulvant, F.; Bachelet, D.; Bhavsar, K.; Bouadma, L.; Chair, A.; Couffignal, C.; Silveira, C. D.; Debray, M. -P.; Duval, X.; Eloy, P.; Esposito-Farese, M.; Ettalhaoui, N.; Gault, N.; Ghosn, J.; Gorenne, I.; Hoffmann, I.; Kafif, O.; Kali, S.; Khalil, A.; Laouenan, C.; Laribi, S.; Le, M.; Le Hingrat, Q.; Lescure, F. -X.; Lucet, J. C.; Mentre, F.; Mullaert, J.; Peiffer-Smadja, N.; Peytavin, G.; Roy, C.; Schneider, M.; Mohammed, N. S.; Tagherset, L.; Tardivon, C.; Tellier, M. -C.; Timsit, J. -F.; Trioux, T.; Tubiana, S.; Basmaci, R.; Behillil, S.; Beluze, M.; Benkerrou, D.; Dorival, C.; Meziane, A.; Teoule, F.; Bompart, F.; Bouscambert, M.; Gaymard, A.; Lina, B.; Rosa-Calatrava, M.; Terrier, O.; Caralp, M.; Cervantes-Gonzalez, M.; D'Ortenzio, E.; Puechal, O.; Semaille, C.; Coelho, A.; Diouf, A.; Hoctin, A.; Mambert, M.; Couffin-Cadiergues, S.; Deplanque, D.; Descamps, D.; Visseaux, B.; Desvallees, M.; Khan, C.; Diallo, A.; Mercier, N.; Paul, C.; Petrov-Sanchez, V.; Dubos, F.; Enouf, V. V. E.; Mouquet, H.; Esperou, H.; Jaafoura, S.; Papadopoulos, A.; Etienne, M.; Gigante, T.; Rossignol, B.; Guedj, J.; Le Nagard, H.; Lingas, G.; Neant, N.; Kaguelidou, F.; Levy, Y.; Wiedemann, A.; Levy, Y.; Wiedemann, A.; Levy-Marchal, C.; Malvy, D.; Noret, M.; Pages, J.; Picone, O.; Rossignol, P.; Tual, C.; Veislinger, A.; van der Werf, S.; Vanel, N.; Yazdanpanah, Y.; Alavoine, L.; Costa, Y.; Duval, X.; Ecobichon, J. -L.; Frezouls, W.; Ilic-Habensus, E.; Leclercq, A.; Lehacaut, J.; Letrou, S.; Mandic, M.; Nouroudine, M.; Quintin, C.; Rexach, J.; Tubiana, S.; Vignali, V.; Amat, K. K. A.; Behillil, S.; Enouf, V.; van der Werf, S.; Bielicki, J.; Bruijning, P.; Burdet, C.; Burdet, C.; Caumes, E.; Charpentier, C.; Damond, F.; Descamps, D.; Le Hingrat, Q.; Visseaux, B.; Coignard, B.; Couffin-Cadiergues, S.; Delmas, C.; Esperou, H.; Roufai, L.; Dechanet, A.; Houhou, N.; Kafif, O.; Kikoine, J.; Manchon, P.; Piquard, V.; Postolache, A.; Terzian, Z.; Lebeaux, D.; Lina, B.; Lucet, J. -C.; Yazdanpanah, Y.; Malvy, D.; Meghadecha, M.; Motiejunaite, J.; Thy, M.; van Agtmael, M.; Bomers, M.; Chouchane, O.; Geerlings, S.; Goorhuis, B.; Grobusch, M. P.; Harris, V.; Hermans, S. M.; Hovius, J. W.; Nellen, J.; Peters, E.; van der Poll, T.; Prins, J. M.; Reijnders, T.; Schinkel, M.; Sigaloff, K.; Stijnis, C. S.; van der Valk, M.; van Vugt, M.; Joost Wiersinga, W.; Algera, A. G.; van Baarle, F.; Bos, L.; Botta, M.; de Bruin, S.; Bulle, E.; Elbers, P.; Fleuren, L.; Girbes, A.; Hagens, L.; Heunks, L.; Horn, J.; van Mourik, N.; Paulus, F.; Raasveld, J.; Schultz, M. J.; Smit, M.; Stilma, W.; Thoral, P.; Tsonas, A.; de Vries, H.; Bax, D.; Cloherty, A.; Beudel, M.; Brouwer, M. C.; Koning, R.; van de Beek, D.; Bogaard, H. J.; de Brabander, J.; de Bree, G.; Bugiani, M.; Geerts, B.; Hollmann, M. W.; Preckel, B.; Veelo, D.; Geijtenbeek, T.; Hafkamp, F.; Hamann, J.; Hemke, R.; de Jong, M. D.; Schuurman, A.; Teunissen, C.; Vlaar, A. P. J.; Wouters, D.; Zwinderman, A. H.; Abel, L.; Aiuti, A.; Muhsen, S. A.; Al-Mulla, F.; Anderson, M. S.; Arias, A. A.; Feldman, H. B.; Bogunovic, D.; Itan, Y.; Bolze, A.; Cirulli, E.; Barrett, K. S.; Washington, N.; Bondarenko, A.; Bousfiha, A. A.; Brodin, P.; Bryceson, Y.; Bustamante, C. D.; Butte, M.; Casari, G.; Chakravorty, S.; Christodoulou, J.; Le Mestre, S.; Condino-Neto, A.; Cooper, M. A.; Dalgard, C. L.; David, A.; Derisi, J. L.; Derisi, J. L.; Desai, M.; Drolet, B. A.; Espinosa, S.; Fellay, J.; Flores, C.; Franco, J. L.; Gregersen, P. K.; Haerynck, F.; Hagin, D.; Halwani, R.; Heath, J.; Henrickson, S. E.; Hsieh, E.; Imai, K.; Karamitros, T.; Kisand, K.; C. -L., Ku; Lau, Y. -L.; Ling, Y.; Lucas, C. L.; Maniatis, T.; Mansouri, D.; Marodi, L.; Meyts, I.; Milner, J.; Mironska, K.; Mogensen, T.; Morio, T.; L. F. P., Ng; Notarangelo, L. D.; H. C., Su; Novelli, A.; Novelli, G.; O'Farrelly, C.; Okada, S.; Ozcelik, T.; de Diego, R. P.; Planas, A. M.; Prando, C.; Pujol, A.; Quintana-Murci, L.; Renia, L.; Renieri, A.; Rodriguez-Gallego, C.; Sancho-Shimizu, V.; Sankaran, V.; Shahrooei, M.; Snow, A.; Soler-Palacin, P.; Spaan, A. N.; Tangye, S.; Turvey, S.; Uddin, F.; Uddin, M. J.; Uddin, M. J.; van de Beek, D.; Vazquez, S. E.; Vinh, D. C.; von Bernuth, H.; Zawadzki, P.; Casanova, J. -L.; Jing, H.; Tung, W.; Meguro, K.; Shaw, E.; Jing, H.; Tung, W.; Shafer, S.; Zheng, L.; Zhang, Z.; Kubo, S.; Chauvin, S. D.; Meguro, K.; Shaw, E.; Lenardo, M.; Luthers, C. R.; Bauman, B. M.; Shafer, S.; Zheng, L.; Zhang, Z.; Kubo, S.; Chauvin, S. D.; Lenardo, M.; Lack, J.; Karlins, E.; Hupalo, D. M.; Rosenberger, J.; Sukumar, G.; Wilkerson, M. D.; Zhang, X.

doi:10.1126/science.abd4570

Clinical outcome upon infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ranges from silent infection to lethal coronavirus disease 2019 (COVID-19). We have found an enrichment in rare variants predicted to be loss-of-function (LOF) at the 13 human loci known to govern Toll-like receptor 3 (TLR3)- and interferon regulatory factor 7 (IRF7)-dependent type I interferon (IFN) immunity to influenza virus in 659 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia relative to 534 subjects with asymptomatic or benign infection. By testing these and other rare variants at these 13 loci, we experimentally defined LOF variants underlying autosomal-recessive or autosomal-dominant deficiencies in 23 patients (3.5%) 17 to 77 years of age. We show that human fibroblasts with mutations affecting this circuit are vulnerable to SARS-CoV-2. Inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia in patients with no prior severe infection.