ADVANCED COGNITIVE, MOLECULAR AND STRUCTURAL BIOMARKERS IN PRECLINICAL AND PRODROMAL DEMENTIA PHASES

L'obiettivo di questa Tesi di Dottorato è di indagare il ruolo della PET (Tomografia ad Emissione di Positroni) come metodica di studio di soggetti appartenenti al continuum della demenza, dalle fasi preclinica e prodromica fino alla fase di demenza conclamata, per svelare i meccanismi che sottendono la neurodegenerazione. Lo studio di soggetti con rischio genetico di sviluppare demenza di Alzheimer ha portato all’evidenza che i processi patologici responsabili della neurodegenerazione hanno inizio anni prima delle manifestazioni cliniche della demenza. Per questo motivo è fondamentale identificare ed analizzare i marcatori di malattia il più precocemente possibile. Le condizioni di Mild Cognitive Impairment, pre-Mild Cognitive Impairment e Subjective Cognitive Decline includono soggetti con un rischio aumentato di sviluppare demenza rispetto alla popolazione generale, anche se molti di questi individui resteranno stabili nel tempo ed alcuni torneranno allo stato cognitivo iniziale. La corretta stratificazione di questi individui ha quindi importanti ripercussioni prognostiche e terapeutiche. Abbiamo pertanto indagato il ruolo diagnostico e prognostico della PET-FDG nell’identificare soggetti a rischio di demenza e soggetti con prognosi favorevole. I dati relativi al metabolismo cerebrale sono stati correlati a marcatori di patologia, strutturali, liquorali, neuropsicologici e neuropsichiatrici, per ottenere un’elevata accuratezza diagnostica e prognostica. E’ stata inoltre indagata la presenza di neuroinfiammazione in soggetti in diverse fasi di demenza neurodegenerativa, dalla demenza di Alzheimer alla fase di Mild Cognitive Impairment. La neuroinfiammazione è un importante attore nei cambiamenti degenerativi della demenza, ma il suo ruolo, protettivo o deleterio, dipende della fase di malattia. Nel complesso, i nostri risultati confermano che le fasi preclinica e prodromica di demenza sono condizioni eterogenee, e lo studio dei biomarcatori è necessario per identificare (o escludere) soggetti nella traiettoria della neurodegenerazione.

This doctoral dissertation aims to explore the in vivo role of Positron Emission Tomography (PET) imaging along the dementia continuum, from the preclinical to the prodromal and to the overt dementia phase, to provide a comprehensive picture of the mechanisms underlying neurodegeneration. Evidence in individuals with genetic risk to develop Alzheimer’s dementia suggests that the pathophysiological process leading to neurodegeneration starts years before the clinical diagnosis of dementia. For this reason, it is crucial to investigate biomarkers at the earliest possible stage of dementia. Mild Cognitive Impairment, pre-Mild Cognitive Impairment, and Subjective Cognitive Decline represent conditions with an increased risk of developing Alzheimer’s disease and other dementias, but some individuals will remain stable over time, and others will return to normal cognition. To correctly classify these subjects has significant therapeutic and prognostic repercussions. We investigated the diagnostic and prognostic role of FDG-PET in identifying subjects at risk for developing dementia and individuals with a favorable prognosis. We coupled brain metabolism information with in vivo pathological, structural, cerebrospinal fluid, and neuropsychological and neuropsychiatric data to improve diagnostic classification and predictive accuracy. We also explored the role of in vivo neuroinflammation in different stages of neurodegeneration, including Alzheimer’s disease dementia and Mild Cognitive Impairment. Neuroinflammation is a potential driver of neurodegenerative changes in several conditions, but its beneficial or detrimental role depends on the disease stage. Overall, our results confirm that the preclinical and prodromal stages of neurodegenerative dementias are heterogeneous states, and biomarkers assessment helps to classify or exclude individuals along the trajectory of neurodegeneration.