Dissecting the functions of promyelocytic leukemia gene in renal cancer

Il ruolo del gene prmyelocytic leukemia (PML) è stato a lungo investigato nella biologia del cancro, dove gioca ruoli sia oncogenici che oncosoppressori. Abbiamo precedentemente dimostrato che PML è over-espresso nel tumore del seno triplo negativo (TNBC), in cui promuove la disseminazione metastatica promuovendo l’attività tarscrizionale di HIF1HIF1e il suo paralogo HIF2, sono over-espressi nel tumore renale a cellule chiare (ccRCC) dove giocano ruoli chiave nella progressione della patologia. Poiché abbiamo trovato che PML è over-espresso in ccRCC e che consiste in un marcatore di prognosi sfavorevole, abbiamo ipotizzato che l’asse pro-oncogenico PML-HIF potesse essere conservato in questo tipo di tumore. Inaspettatamente, qui abbiamo trovato che PML non è coinvolto nel processo di metastatizzazione ma che costituisce un fattore essenziale per la proliferazione cellulare, e per la progressione tumorale sia in modelli in vitro che in vivo di ccRCC. Inoltre, l’inibizione di PML porta ad un severo riarrangiamento morfologico simile ad un differeziameno aberrante, e fortemente suggestivo di senescenza cellulare. In accordo con ciò, la delineazione del profilo del programma trascrizionale regolato da PML, rivela che PML inibisce l’espressione di geni implicati nella biosintesi del colesterolo e nella glicolisi, e regola positivamente geni implicati nella proliferazione, parzialmente regolando l’attività trascrizionale di HIF1e HIF2e prevalentemente in maniera autonoma. In questo lavoro di tesi, abbiamo caratterizzato un nuovo ruolo del gene PML in ccRCC come prerequisito fondamentale per la progressione e le decisioni metaboliche. Inoltre, abbiamo indagato la possibilità dell’inibizione farmacologica di PML al fine di poter riproporre il triossido di arsenico come farmaco citostatico nella terapia di ccRCC.

The role of the promyelocytic leukemia gene (PML) has long been investigated in cancer, where it was found to play tumor-suppressor and oncogenic functions. We previously found that PML is over-expressed in triple negative breast cancer (TNBC), promoting metastatic dissemination by enhancing HIF1 transcriptional program. HIF1 and its paralogue HIF2 are overexpressed in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and play key roles in cancer progression. We found that PML is overexpressed in ccRCC and is a marker of unfavorable clinical outcome, leading us to hypothesize that the oncogenic PML-HIF axis is conserved in these tumor settings. Unexpectedly, here demonstrate that PML is not involved in cell migration and invasion in ccRCC, but rather it is essential for cell proliferation and tumor progression in vitro and in vivo, showing a non oncogene addiction to PML. Moreover, PML inhibition leads to extensive morphological rearrangements akin to aberrant differentiation, and strongly suggestive of cell senescence. Accordingly, profiling of the PML-regulated transcriptome revealed that PML suppresses genes involved in cholesterols biosynthesis and glycolytic pathways while positively regulating gene networks implicated in cell proliferation, partially through regulation of HIF1 and HIF2 gene networks, but most prominently in a self- directed manner. In this work, we characterized a previously unreported role of the PML gene in ccRCC as a requirement for growth and metabolic decisions. Moreover, we dissected the feasibility of PML pharmacological targeting to repurpose arsenic trioxide as a cytostatic drug in ccRCC therapy.