BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY AND COGNITIVE DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH MOTOR NEURON DISORDERS

Le malattie del motoneurone (MND) sono malattie neurodegenerative eterogenee nelle quali la possibile presenza di disturbi cognitivi e/o comportamentali è una caratteristica neuropsicologica universalmente nota. Rilevare cambiamenti cognitivi, anche lievi, in pazienti con MND, monitorarli nel tempo ed identificare nuovi marcatori sia cognitivi che di neuroimaging è fondamentale dato il loro notevole impatto clinico. Questa tesi esplora la presenza di marcatori precoci di alterazioni cognitive e comportamentali, di progressione della malattia e di correlati neurali in pazienti con MND, utilizzando valutazioni neuropsicologiche specifiche e tecniche avanzate di risonanza magnetica (RM). I risultati di questa tesi hanno dimostrato che le batterie neuropsicologiche computerizzate, rispetto a quelle standard, sono in grado di identificare lievi cambiamenti cognitivi nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), unici di questa condizione. Questi risultati evidenziano la necessità di strumenti specifici, accurati e ben tollerati per monitorare i deficit cognitivi nelle MND. Studiando la connettività funzionale a riposo (RS-FC) nei pazienti con SLA nell'arco di 6 mesi, abbiamo osservato un aumento della connettività funzionale nel tempo all'interno delle reti frontostriatale e frontoparietale. La RS-FC era correlata alle alterazioni esecutive frontali dei pazienti, e abbiamo identificato il giro frontale medio come potenziale regione chiave nel quadro di una disconnessione funzionale frontoparietale, che è tipica della degenerazione lobare frontotemporale (DLFT). Infine, in un campione di pazienti con SLA senza disturbi cognitivi e comportamentali, abbiamo studiato l'elaborazione emotiva e abbiamo osservato che una ridotta abilità nel riconoscere il disgusto era correlata con un ridotto volume del pallido di sinistra e con una ridotta performance all'Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen, suggerendo che un alterato riconoscimento del disgusto potrebbe essere un indicatore precoce del declino cognitivo nei pazienti con SLA. In pazienti con SLA senza disturbi cognitivi e comportamentali abbiamo anche dimostrato un’alterata RS-FC tra il pallido e il resto del cervello e, in particolare, che una ridotta RS-FC pallido-temporo-striatale sinistra può avere un ruolo nella ridotta capacità dei pazienti con SLA di riconoscere il disgusto. In conclusione, i nostri studi forniscono nuovi marcatori cognitivi e di neuroimaging per rilevare i primi segni di progressione della malattia e per monitorare le MND nel tempo. Sono necessari studi futuri per verificare se le informazioni relative alle alterazioni cognitive e di RM possono essere in grado di classificare nuovi pazienti con SLA con una progressione simile ai pazienti con DLFT a livello del singolo soggetto.

Motor neuron diseases (MND) are heterogeneous neurodegenerative disorders in which the possible presence of cognitive and/or behavioural symptoms is a universally known neuropsychological feature. Detecting even subtle cognitive changes in MND, monitoring them over time and identifying new markers both in terms of cognition and of neuroimaging is critical due to their considerable clinical impact. This thesis examines the presence of early markers of cognitive and behavioural alterations, of disease progression and brain correlates in MND patients, using specific neuropsychological evaluations and advanced magnetic resonance imaging (MRI) techniques. The results from this thesis demonstrated that computer-based neuropsychological batteries, rather than the standard ones’, are able to identify subtle cognitive changes in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), unique to this condition. These findings highlight the need of specific, accurate and well- tolerated tools for monitoring cognitive deficits in MND. Assessing the resting-state functional connectivity (RS-FC) in ALS patients over 6 months, we observed an increased functional connectivity over time within the frontostriatal and the frontoparietal networks. RS-FC was related to patients’ frontal-executive dysfunction, and we identified the middle frontal gyrus as a potential core region in the framework of a frontoparietal functional disconnection, which is typical of frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Finally, in a sample of cognitively/behaviourally unimpaired patients with ALS, we investigated the emotional processing and we observed that a lower performance in recognizing disgust was related with a reduced volume of the left pallidum and with a lower performance on the Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen, suggesting that altered disgust recognition could be an early marker of cognitive decline in ALS patients. In pure motor patients we also demonstrated an altered RS-FC between pallidum and the rest of the brain and, specifically, that a reduced left pallidum-temporo-striatal RS-FC may have a role in the lower ability of ALS patients in recognizing disgust. Taken together, our studies provide novel cognitive and imaging markers for detecting early signs of disease progression and for monitoring MND over time. Future studies are needed to verify whether the information of cognitive and MRI alterations may be able to classify new ALS patients with a FTLD-like progression at the single subject level.