TRACKING AND PREDICTING NEURODEGENERATION SPREADING IN SPORADIC AND GENETIC PRESENTATIONS OF THE ALS/FTD CONTINUUM

Le malattie neurodegenerative si associano all'accumulo di proteine tossiche nel cervello umano. Un numero sempre maggiore di evidenze suggerisce che tali proteine possano propagarsi nel cervello in maniera simil-prionica tramite connessioni interneuronali. Le evidenze più recenti suggeriscono che il quadro clinico di ciascuna malattia neurodegenerativa dipenda in larga misura dal danno delle vie anatomiche che collegano le diverse regioni cerebrali. Le tecniche avanzate di risonanza magnetica (RM), in particolare l'imaging con tensore di diffusione (DTI) e la RM funzionale in stato di riposo (RS-fMRI), permettono di esplorare il ruolo delle alterazioni dei network in queste malattie. In questa tesi, ho esplorato le alterazioni di connettività dei network nell'ampio spettro di presentazioni cliniche dovute alla degenerazione lobare frontotemporale (FTLD), che include non solo un insieme di condizioni puramente cognitive (varianti della demenza frontotemporale [FTD]), ma anche le malattie del motoneurone (MND), quale la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La sovrapposizione tra SLA e FTD è stata suggerita non solo dalla presenza di presentazioni cliniche miste, ma anche da fattori determinanti comuni a livello patologico e genetico. Negli studi qui riportati, sono state utilizzate tecniche volumetriche, DTI, RS-fMRI, oltre a nuovi approcci di connettomica per esplorare pattern caratteristici nei network cerebrali che convergono e divergono all'interno del continuum SLA/FTD. L'analisi dei volumi di sostanza grigia e delle alterazioni DTI della sostanza bianca in pazienti con MND hanno rivelato l'esistenza di utili marcatori RM di progressione motoria e cognitiva, nonché indicatori prognostici di un conseguente andamento benigno o aggressivo della malattia, che potrebbero essere utilizzati al fine di predire il tempo necessario per lo sviluppo di eventi di interesse clinici. Inoltre, un'analisi combinata della connettomica strutturale e funzionale ha dimostrato un'estesa riorganizzazione dei network nelle regioni sia motorie che extra-motorie dei pazienti con MND. Analizzando nel dettaglio i fenotipi FTD cognitivi, per ciascuna variante, abbiamo dimostrato l'esistenza di pattern caratteristici di RM volumetrica e di riorganizzazione dei network funzionali che si propagano dal corrispondente epicentro di malattia. Infine, abbiamo fornito maggiori evidenze a favore della nozione di un continuum tra FTD e MND, in presentazioni sia sporadiche che genetiche di FTLD. Complessivamente, i nostri studi suggeriscono che la valutazione della connettività dei network nello spettro SLA/FTD è utile al fine di migliorare la nostra comprensione dei meccanismi che mettono in relazione la deposizione proteica e il conseguente danno neuronale con i sintomi motori e cognitivi in questi pazienti. Una conoscenza più approfondita di tali meccanismi permetterà una migliore stratificazione e definizione prognostica dei pazienti che risulterà di vitale importanza in futuri trial clinici effettuati con farmaci in grado di modificare il decorso di malattia.

Neurodegenerative diseases are associated with the accumulation of toxic proteins in the human brain. A growing body of evidence suggests that such proteins can propagate in the brain in a prion-like fashion through the connections between neurons. The most recent evidence suggest that the clinical picture of each neurodegenerative disease might largely depend on the damage of the anatomical pathways connecting the different regions of the brain. Magnetic resonance imaging (MRI) advanced techniques, particularly diffusion tensor (DT) imaging and resting state functional MRI (RS-fMRI), allow exploring the role of network alterations in these disorders. In this dissertation, I explored network connectivity alterations in the wide spectrum of clinical presentations due to frontotemporal lobar degeneration (FTLD), including not only a range of purely cognitive disorders (i.e., frontotemporal dementia [FTD] variants), but also motor neuron disease (MND), such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The overlap between ALS and FTD has been suggested not only by the presence of mixed clinical presentations, but also by common pathological and genetic determinants. In the studies here reported, volumetric techniques, DT MRI, RS-fMRI and novel connectomic approaches were employed to explore converging and diverging brain network signatures across the ALS/FTD continuum. The analysis of grey matter volumes and white matter DT MRI alterations in patients with MND revealed useful structural MRI markers of motor and cognitive progression, as well as prognostic indicators of a subsequent benign or aggressive disease course, which might be used to predict time to the development of clinical milestones. Moreover, a combined analysis of structural and functional connectomics showed extensive network reorganization both in motor and extra-motor brain regions of MND patients. When examining in detail cognitive FTD phenotypes, for each variant, we showed characteristic volumetric MRI signatures and patterns of functional network reorganization propagating from the corresponding disease epicenter. Finally, we provided further evidence supporting the notion of a continuum across FTD and MND, both in sporadic and in genetic presentations of FTLD. Taken together, our studies suggest that the assessment of network connectivity in the ALS/FTD spectrum is useful in improving our understanding of the mechanisms that link protein deposition and consequent neuronal damage to motor and cognitive symptoms in these patients. A more profound knowledge of such mechanisms will allow a better stratification of patients and an improved prognostic definition that will be vital in future clinical trials with disease modifying drugs.