The visual pathway as a platform to assess demyelination and neurodegeneration in multiple sclerosis: the paradigms of acute optic neuritis and progressive course

Introduzione e obiettivi: i potenziali evocati visivi standard full-field (ff-VEPs) possono essere impiegati come indicatori di demielinizzazione lungo le vie visive, con la metodica multifocale (mf-VEPs) che è peraltro in grado di analizzare separatamente diversi contingenti di fibre visive. La tomografia a coerenza ottica (OCT) viene utilizzata invece quale marcatore di danno neuro-assonale. Obiettivo del presente lavoro è quello di esplorare l’applicazione di tali metodiche, nonché le possibili relazioni con i dati clinici, in pazienti con neurite ottica acuta (aON) correlata alla sclerosi multipla (MS) e in pazienti in fase progressiva di malattia (PMS). Materiali e metodi: Sottostudio aON – 48 pazienti con MS o sindrome clinicamente isolata (CIS) con un primo episodio di aON nell’occhio oggetto di studio, sono stati sottoposti a OCT, ff-VEPs e mf-VEPs a 4 settimane dall’esordio della neurite e quindi a 3, 6 e 9 mesi. In 25 pazienti sono stati ottenuti anche dati in fase iperacuta, 22 pazienti sono stati invece rivalutati a 36 mesi dall’evento. Sono stati sottoposti ai medesimi test, ripetuti dopo 2 mesi, anche 18 controlli sani (HC). Sottostudio PMS – 236 pazienti con SM secondariamente progressiva (SPMS) e 137 pazienti primariamente progressivi (PPMS) sono stati sottoposti a OCT, ff-VEPs e mf-VEPs. Tali test sono stati ripetuti, dopo un intervallo medio di 2.0 anni, in 81 pazienti PPMS e 114 pazienti SPMS, con una parallela raccolta di dati clinici. Valutazioni OCT longitudinali sono state ottenute anche in 30 HC. Risultati: sottostudio aON – la riduzione di spessore dello strato delle cellule gangliari, misurato unitamente a quello dello strato plessiforme interno (GCIPL), osservabile a un mese dall’esordio della neurite è risultata predittiva della successiva perdita di spessore a 9 mesi a livello dello strato delle fibre nervose retiniche (pRNFL) (Adj.R2=0.68, β 0.83, p<0.001); in particolare una latenza iniziale dei ff-VEPs ≥ 140 ms e un’età ≥ 33 anni, sono risultate associate a una perdita di pRNFL ≥ 5 µm (χ2 14.87, p<0.001; χ2 4.59, p=0.043). I mf-VEPs si sono dimostrati più sensibili a lungo termine dei ff-VEPs (65% vs 47.9% a 9 mesi, p=0.024), fornendo un contributo (tramite l’ampiezza centrale a 1 mese) nel predire la funzione visiva a 9 mesi (Adj.R2=0.43, β 0.34, p=0.040). Sottostudio PMS - indipendentemente da pregressi episodi di aON, nei pazienti SMSP (rispetto a pazienti SMPP) sono stati riscontrati valori più elevati di latenza dei mf-VEPs (media 169.5 vs 163.5 ms, p=0.005) e valori ridotti di pRNFL (media 83.3 vs 86.7 μm, p=0.042), in assenza di differenze longitudinali tra i due gruppi. Riclassificando i pazienti in base all’evoluzione della disabilità (“stabili” n.101 vs “peggiorati” n.67), si è evidenziato in questi ultimi, indipendentemente dall’attività di malattia, una maggior perdita di pRNFL nel tempo (-0.25 vs -0.74 %/anno, p=0.014), con dinamiche simili per il GCIPL. Conclusioni: tali osservazioni confermano il ruolo del sistema visivo quale modello di studio di processi di demielinizzazione e neurodegenerazione in MS. Tramite il presente lavoro è stato infatti possibile delineare le implicazioni diagnostiche, prognostiche e di monitoraggio, derivanti dall’impiego di metodiche morfologiche e funzionali a tale livello, con ripercussioni sia in ambito clinico che di ricerca.

Background and aims: full-field visual evoked potentials (ff-VEPs) are used as an indicator of demyelination, with multifocal technique (mf-VEPs) allowing to assess conduction for separate portions of the visual field. Optical coherence tomography (OCT) is used instead as a marker of neuro-axonal loss. We explored the value of these techniques and their relations with clinical measures in multiple sclerosis (MS)-related acute optic neuritis (aON) and in progressive MS (PMS). Material and methods: aON substudy - 48 MS or clinically isolated syndrome (CIS) patients with a first aON episode in the study eye underwent OCT, ff-VEPs and mf-VEPs at 4 weeks after onset, with follow-up at 3, 6 and 9 months; in 25 patients pre-baseline acute phase data were also available, in 22 patients a further assessment at 36 months was also obtained. A cohort of 18 healthy controls (HC) underwent the same tests, repeated 2 months apart. PMS substudy - 236 secondary progressive (SPMS) and 137 primary progressive (PPMS) patients underwent OCT, ff-VEPs and mf-VEPs; follow-up data (mean interval 2.0 years) with a parallel collection of clinical records were obtained for 81 PPMS and 114 SPMS participants. Longitudinal OCT data have been obtained also in 30 HC. Results: aON substudy - ganglion cell - inner plexiform layer (GCIPL) thinning over the first month predicted subsequent peripapillary retinal nerve fiber layer (pRNFL) loss (Adj.R2=0.68, β 0.83, p<0.001), with baseline ff-VEPs latency ≥140 ms and age ≥33 years associated with pRNFL loss ≥5 µm (χ2 14.87, p<0.001; χ2 4.59, p=0.043). Differently from ff-VEPs, mf-VEPs retained good sensitivity (47.9% vs 65% at 9 months, p=0.024) with baseline central amplitude contributing to predict the visual outcome (Adj.R2=0.43 including baseline HCVA, β 0.34, p=0.040). PMS substudy - independently from previous aON, SPMS patients showed higher VEPs latency (particularly for mf-VEPs, mean 169.5 vs 163.5 ms, p=0.005) and thinner pRNFL (mean 83.3 vs 86.7 μm, p=0.042) values compared to PPMS, in the absence of longitudinal differences. According to disability status (“stability” n.101 vs “worsening” n.67), we found a prominent pRNFL loss among the latter group (mean annualized percent change -0.25 vs -0.74 %/year, p=0.014) independently from disease activity, with similar results for GCIPL. Conclusions: our results identify the visual pathway as an elective platform to assess demyelination and neurodegeneration in MS. We outlined diagnostic, prognostic and monitoring implications of functional and morphological techniques applied at this level in MS different facets, promoting their inclusion among MS paraclinical investigations, both in the field of research and in clinical practice.