ESPLORAZIONE DELLA FENOMENOLOGIA PLEOMORFICA DELLO SPETTRO DELLA NEUROMIELITE OTTICA CON LA RISONANZA MAGNETICA

Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) is an autoimmune disorder of the central nervous system (CNS) characterized by primary astrocytes damage and secondary demyelination. An antibody targeting the aquaporin-4 (AQP4) water channel is the pathogenetic element and elicits tissue damage by triggering the complement cascade. Although the pathophysiology of the disease has been already defined, several aspects are yet to be clarified. Despite the well-established association between clinical attacks and motor disability, there is a growing body of literature indicating a high prevalence of cognitive issues in NMOSD patients, which are not justifiable based on the inflammatory activity and likely rely on different mechanisms. Moreover, conventional magnetic resonance imaging (MRI), was proven useful for the differential diagnosis of this disease, but not relevant for its monitoring, since was unable to underpin subclinical disease activity. The identification of MRI correlates of NMOSD pathogenesis might therefore help patient management. Finally, AQP4-IgG cannot be detected in a minority of patients, that can be still diagnosed with NMOSD if presenting typical clinical and MRI features. However, the inclusion of these patients under the umbrella of NMOSD is a question highly debated due to controversial clinical and immunological findings. Furthermore, a significant proportion of these patients test positive to an antibody targeting the myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG), but a growing body of evidence indicates that they are a separate disease entity with a different pathophysiology, now known as MOG antibody-associated disease (MOGAD). Therefore, in this PhD project we used conventional and advanced MRI, together with artificial intelligence algorithms and newly available tools such as brain gene expression atlases to explore the different substrates of attack-dependent and attack-independent disability, identify the MRI correlates of NMOSD pathophysiology, and enhance the understanding of seronegative patients and MOGAD.

Lo spettro della Neuromielite Ottica (NMOSD) è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da un datto primario all’astrocita e demielinizzazione secondaria. L’elemento patogenetico e’ rappresentato da un anticorpo che si lega alla proteina canale acquaporina-4 (AQP4), che attiva la cascata del complemento con conseguente danno tissutale. Sebbene la fisiopatologia della malattia sia già stata definita, diversi aspetti devono ancora essere chiariti. Nonostante l'associazione tra attacchi clinici e disabilità motoria sia ben consolidata, vi è un crescente corpo di letteratura che indica un'alta prevalenza di problemi cognitivi nei pazienti con NMOSD, che non sono giustificabili in base all'attività infiammatoria e probabilmente si basano su diversi meccanismi. Inoltre, la risonanza magnetica convenzionale (RM), si è dimostrata utile per la diagnosi differenziale di questa malattia, ma non rilevante per il suo monitoraggio, poiché non in grado di identificare l'attività subclinica di malattia. L'identificazione dei correlate di RM della patogenesi della NMOSD potrebbe quindi aiutare la gestione del paziente. Infine, l’anticorpo anti-AQP4 non può essere rilevato in una minoranza di pazienti, che possono ancora essere diagnosticati con NMOSD se presentano caratteristiche cliniche e radiologiche tipiche. Tuttavia, l'inclusione di questi pazienti sotto l'ombrello di NMOSD e’ una questione altamente dibattuta a causa dei risultati clinici ed immunologici controversi. Ancora, una proporzione significativa di questi pazienti risulta positiva ad un anticorpo che si lega alla glicoproteina oligodendrocitaria della mielina (MOG), ma recenti evidenze indicano sono un'entità nosologica separata, ora conosciuta come malattia associate all’anticorpo anti-MOG (MOGAD). Pertanto, in questo progetto di dottorato abbiamo utilizzato tecniche di RM convenzionale e avanzata, insieme ad algoritmi di intelligenza artificiale e nuovi strumenti come atlanti di espressione genica cerebrale per esplorare i diversi substrati di disabilità dipendente ed indipendente dall’attivita’ clinica di malattia, identificare i correlate radiologici della fisiopatologia della NMOSD ed accrescere la comprensione dei pazienti sieronegativi e MOGAD.