TARGETING TRANSFERRIN RECEPTOR 2: A NOVEL ERYTHROPOIESIS STIMULATING APPROACH IN ANEMIA OF CHRONIC KIDNEY DISEASE AND OTHER ANEMIAS

L’anemia è una condizione patologica causata dalla ridotta produzione di globuli rossi ed emoglobina. Dopo la ferro-carenza, l’infiammazione sistemica è una delle maggiori cause di anemia a livello globale. Le citochine pro-infiammatorie da un lato riducono la sensibilità degli eritroblasti all’eritropoietina (EPO), e dall’altro lato aumentano i livelli di epcidina, causando la riduzione del ferro circolante. L’anemia da infiammazione cronica può essere causata sia da infezioni croniche che da malattie sistemiche. Per esempio, l’anemia indotta da infezione malarica è una forma peculiare di anemia da infiammazione cronica, in cui l’infiammazione sistemica coesiste con una grave emolisi. L’anemia da malattia renale cronica, invece, è caratterizzata da infiammazione sistemica accompagnata da insufficiente produzione di EPO e perdita di ferro urinaria, come conseguenza del progressivo danno renale. La terapia convenzionale basata su EPO mimetici, in combinazione con somministrazione di ferro nel caso dell’anemia renale, è associata ad effetti secondari avversi dovuti all’interazione di EPO con il suo recettore in organi non eritroidi. L’identificazione di nuovi approcci terapeutici rappresenta quindi una necessità clinica. Il secondo recettore della transferrina (TFR2) è un regolatore della regolazione reciproca tra ferro ed eritropoiesi. L’inattivazione del Tfr2 nel fegato riduce la sintesi di epcidina causando l’aumento dell’assorbimento di ferro, mentre la sua assenza nel midollo osseo stimola la sensibilità eritroide ad EPO e la produzione dei globuli rossi. In questo studio, abbiamo dimostrato che l’inattivazione specifica del Tfr2 a livello del midollo osseo promuove l’eritropoiesi e migliora l’anemia in topi affetti da malattia da danno renale cronico, infiammazione cronica e malaria, senza causare l’aumento dei livelli di EPO, potenzialmente dannosi. Nel caso dell’anemia renale, caratterizzata da una reale ferro-carenza, la deplezione combinata del Tfr2 a livello eritroide ed epatico rappresenta un approccio efficace per promuovere simultaneamente la produzione dei globuli rossi e l’assorbimento di ferro, portando quindi ad un miglioramento prolungato dei parametri ematologici. In conclusione, i nostri risultati dimostrano che l’inibizione del Tfr2 nei compartimenti eritroide e/o epatico in base alle caratteristiche fisiopatologiche specifiche, rappresenta una promettente opzione terapeutica per bilanciare l’eritropoiesi e la disponibilità di ferro in diverse forme di anemia, senza influenzare i livelli di EPO.

Anemia is a pathologic condition caused by the reduced production of red blood cells (RBCs) and hemoglobin. After iron-deficiency, systemic inflammation is the second contributor to the worldwide burden of anemia. Proinflammatory cytokines decrease erythroblast sensitivity to erythropoietin (EPO) on one side, and increase hepcidin levels on the other, sequestering iron in stores and leading to iron restriction. Anemia of inflammation can be caused both by chronic infections and by systemic diseases. Malaria anemia is a peculiar form of anemia of inflammation due to Plasmodium infection in which systemic inflammation coexists with prominent hemolysis, while anemia of Chronic Kidney Disease (CKD) is characterized by impaired EPO production and iron loss in urine, which follow progressive renal damage, associated to sustained inflammation. Standard therapy for anemia based on EPO-mimetics (in combination with iron supplementation for renal anemia) is associated to several off-target effects due to EPO interaction with its receptor in non-erythroid organs, calling for the identification of novel therapeutic strategies. Transferrin Receptor 2 (TFR2) is a recently identified regulator of the iron-erythropoiesis crosstalk. Tfr2 deletion in the liver reduces hepcidin production increasing iron absorption, while its inactivation in the bone marrow (BM) increases erythroid EPO sensitivity and RBCs production. In this study, we proved that BM specific Tfr2 deletion promotes erythropoiesis and ameliorates anemia in mice with CKD, sterile inflammation and malaria, without increasing EPO levels per se. In CKD, characterized by a real, rather than a functional, iron-deficiency, the combined erythroid and hepatic Tfr2 deletion represented an effective tool to simultaneously promoting RBCs production and iron absorption, thus leading to a more prolonged amelioration of anemia. Overall, our results provide the proof of principle that Tfr2 targeting, in the erythroid and hepatic compartments based on the pathophysiology of the disease, is a promising therapeutic option for balancing erythropoiesis and iron availability in different forms of anemia, without affecting EPO levels.