Riposizionamento del farmaco Niaspan (Niacina) per il trattamento di neuropatie Charcot-Marie-Tooth caratterizzate da ipermielinizzazione focale

Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies are among the most frequent forms of neuromuscular disorders with a common prevalence of 1:2500 and currently no available treatment (Rossor et al., 2016; Nagappa et al., 2022). CMTs can be primarily classified in demyelinating or axonal forms based on neurophysiological and clinical criteria. Among demyelinating forms, CMT4B1 with myelin outfoldings and HNPP (Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies) with tomacula are two clinical forms characterized by excessive focal myelin. Axonal Neuregulin 1 (NRG1) type III orchestrates PNS myelination by modulating Schwann cells (SCs) fate to become myelinating or non-myelinating cells and by regulating myelin thickness (Taveggia et al., 2005; Salzer, 2015). NRG1 type III is negatively processed by the axonal TACE secretase (Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme), whose activity can be enhanced by Niacin (nicotinic acid) (Chen et al., 2007; Chen et al., 2009; La Marca et al., 2011; Fleck et al., 2013). We thus hypothesized that Niacin, by enhancing TACE activity and reducing NGR1-mediated myelination signalling, may represent an effective strategy to ameliorate CMT neuropathies with focal hypermyelination. We had already demonstrated as proof-of-principle that Niacin/NiaspanÒ (a FDA- approved, extended-release formulation of Niacin) is able to increase TACE activity and to ameliorate CMT4B1 and HNPP phenotypes in both in vitro and in vivo models (Bolino et al., 2016). In the perspective of a clinical application of this drug, we aimed at refining the treatment protocol, particularly in a long-term treatment setting. Both CMT4B1 and HNPP are chronic diseases which progress to degeneration and fibres loss with age. Thus, we also tested whether Niacin administration can be beneficial during nerve development, but not detrimental during disease progression, by interfering with the physiological attempt of the nerve to remyelinate and regenerate. Finally, we also tried to elucidate niacin mechanism of action in the PNS by checking GPR109A receptor expression, since it is known to be the principal mediator of niacin effects in other tissues. Our data indicate that Niacin can mainly exert a neuroprotective effect both when chronically given for 6 months and after nerve injury.

Le neuropatie di Charcot-Marie-Tooth (CMTs) sono tra le forme più frequenti di malattie neuromuscolari con una prevalenza di 1:2500 individui e attualmente senza possibilità di cura. Le CMTs possono essere classificate in forme demielinizzanti o assonali sulla base di criteri neurofisiologici e clinici. Tra le forme demielinizzanti, la CMT4B1 con i myelin outfoldings e l'HNPP (neuropatia ereditaria con sensibilità alla pressione da paralisi) con i Tomacula, sono due forme cliniche di neuropatie caratterizzate da ipermeilinizzazione focale. La Neuregulina 1 di tipo III assonale guida la mielinizzazione nel Sistema Nervoso Periferico (SNP) modulando le cellule di Schwann verso un destino mielinizzante o non mielinizzante e attraverso al regolazione dello spessore mielinico. La neuregulina 1 di tipo III è inibita dal processamento svolto dalla secretasi assonale TACE, la cui attività può essere aumentata dalla niacina (acido nicotinico). Pertanto, abbiamo ipotizzato che la niacina, aumentando l'attività di TACE e riducendo così la mielinizzazione mediata dalla NRG1 di tipo III, potesse essere una strategia efficace per migliorare l'ipermielinizzazione focale tipica di alcune forme di CMT. Abbiamo già dimostrato come prova di principio che la Niacina/Niaspan (formulazione a lento rilascio di niacina, approvata dalla FDA) è in grado di aumentare l'attività di TACE e di migliorare il fenotipo sia in modelli in vitro che in vivo di neuropatie CMT4B1 che HNPP. In prospettiva di applicare clinicamente questo farmaco per le neuropatie con ipermielinizzazione focale, il nostro scopo è stato quello di ottimizzare il protocollo di trattamento, soprattutto in vista di una somministrazione a lungo termine. Entrambe le forme (CMT4B1 e HNPP) sono malattie croniche che progrediscono verso la degenerazione e la perdita di fibre con l'avanzare dell'età e della malattia. Per questo motivo, abbiamo deciso di testare anche se la somministrazione di niacina potesse apportare del beneficio durante lo sviluppo del nervo e non fosse peggiorativa durante la progressione della malattia, andando ad interferire con il tentativo fisiologico del nervo di rigenerare e rimielinizzare. Infine, abbiamo anche cercato di chiarire il meccanismo di azione della niacina nel SNP verificando l'espressione del recettore GPR109a, poiché si sa essere il principale mediatore degli effetti provocati dalla niacina in altri tessuti.