Circa 260 milioni di persone hanno attualmente un’infezione cronica da virus dell’epatite B, portando il numero di morti all’anno causate da carcinoma epatico a 700000. Nonostante sia disponibile una vaccinazione preventiva, gli approcci terapeutici per curare l’infezione persistente da HBV sono ancora limitati. I meccanismi che determinano la patogenesi da HBV non sono ancora del tutto chiariti e, mentre la funzionalità e disfunzionalità delle cellule T CD8 è stata approfonditamente studiata, il ruolo delle cellule T CD4 specifiche per HBV è stato trascurato. Con lo scopo di studiare il ruolo delle cellule T CD4 nel contento della patogenesi di HBV, abbiamo generato e testato un modello murino transgenico (Env126) in cui tutte le cellule T CD4 riconoscono un peptide specifico della proteina di superficie di HBV. In questo studio abbiamo utilizzato un modello murino di patogenesi di epatite B, dove, dopo essere state iniettate, le cellule T CD8 specifiche per HBV diventano disfunzionali in seguito a priming epatocellulare. Abbiamo osservato che, in questo contesto, il trasferimento contemporaneo di cellule T CD4 effettrici con un fenotipo T helper 1 è in grado di revertire la disfunzionalità delle cellule T CD8. Grazie all’aiuto fornito dalle cellule T CD4 Env126, le cellule T CD8 specifiche per HBV sono in grado di produrre livelli maggiori di IFNg, TNFa e GrzmB, sono in grado di proliferare di più e ridurre l’espressione di molecole inibitorie sulla loro superficie. Abbiamo inoltre osservato che le cellule Kupffer nel fegato, sono in grado di migliorare la loro capacità di cross-presentazione antigienica dopo il trasferimento delle cellule T CD4 Env126 effettrici. Infatti, abbiamo inoltre confermato che la cooperazione CD4-CD8 nel nostro contesto non è più presente se le cellule presentanti l’antigene consono più in grado di interagire con le cellule T CD4 Env126 effettrici. Questi risultati preliminari mostrano in conclusione che le cellule T CD4 potrebbe avere un ruolo importante nel definire il corso della patogenesi di HBV. Essendo le cellule principali coordinatrici della risposta antivirale CD8 specifica, la dinamica della risposta T CD4 andrebbe approfondita, con lo scopo ultimo di aiutare nella creazione di nuove strategie terapeutiche in grado di trattare l’infezione da HBV e le sue più gravi complicazioni.

About 260 million people are chronically infected with hepatitis B virus (HBV), resulting in >700,000 deaths per year from cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Despite the availability of prophylactic vaccination, therapeutic approaches for persistent infection are still limited. The immune mechanisms underlying Hepatitis B Virus (HBV) pathogenesis are still not delineated, and while the function and dysfunction of CD8+T cells has been deeply investigated, the role of HBV-specific (HBV-sp) CD4+T cells has been neglected. With the aim of studying the role of CD4+T cells in the context of HBV pathogenesis, we have generated and tested an HBV-sp CD4+TCR transgenic mouse model (Env126), in which all CD4+T cells recognize an MHC class II-restricted epitope of the HBV envelope protein. Here, we used a mouse model of HBV pathogenesis, where adoptively transferred HBV-sp naive CD8+T cells recognizing hepatocellular antigens are driven into a state of immune dysfunction. We found that pre-activated Th1-like Env126 CD4+TE cells can revert CD8+T cells dysfunctionality after adoptive co-transfer in HBV-replicating mice. With the help of Env126 CD4+TE cells, HBV-sp CD8+T cells produce higher levels of IFNɣ, TNF⍺ and GrzmB, increase their proliferation capacity and display higher expression levels of activation markers as well as reduction in co-inhibitory molecules. Moreover, we observed that Kupffer cells can ameliorate their cross-presenting capacity and upregulate MHC-I machinery after adoptive transfer of Env126 CD4+TE cells in HBV-Tg mice. Indeed, we confirmed CD4+-CD8+T cell cooperation is abolished if APCs are not able to interact with Env126 CD4+TE cells in HBV-Tg mice. These preliminary results show that HBV-sp CD4+T cells might have a critical role in defining the course of HBV pathogenesis. As main cooperators of CD8+T cells antiviral immunity, HBV-sp CD4+T cells spatiotemporal dynamics must be elucidated, helping the design of novel immunotherapeutic strategies aimed at treating HBV infection and its life-threatening complications.

Th1-LIKE HBV-SPECIFIC CD4+T CELLS ARE ABLE TO REVERT THE CD8+T CELL DYSFUNCTION INDUCED BY HEPATOCELLULAR PRIMING / Valentina Venzin , 2023 Jan 18. 35. ciclo, Anno Accademico 2021/2022.

Th1-LIKE HBV-SPECIFIC CD4+T CELLS ARE ABLE TO REVERT THE CD8+T CELL DYSFUNCTION INDUCED BY HEPATOCELLULAR PRIMING

VENZIN, VALENTINA
2023-01-18

Abstract

Circa 260 milioni di persone hanno attualmente un’infezione cronica da virus dell’epatite B, portando il numero di morti all’anno causate da carcinoma epatico a 700000. Nonostante sia disponibile una vaccinazione preventiva, gli approcci terapeutici per curare l’infezione persistente da HBV sono ancora limitati. I meccanismi che determinano la patogenesi da HBV non sono ancora del tutto chiariti e, mentre la funzionalità e disfunzionalità delle cellule T CD8 è stata approfonditamente studiata, il ruolo delle cellule T CD4 specifiche per HBV è stato trascurato. Con lo scopo di studiare il ruolo delle cellule T CD4 nel contento della patogenesi di HBV, abbiamo generato e testato un modello murino transgenico (Env126) in cui tutte le cellule T CD4 riconoscono un peptide specifico della proteina di superficie di HBV. In questo studio abbiamo utilizzato un modello murino di patogenesi di epatite B, dove, dopo essere state iniettate, le cellule T CD8 specifiche per HBV diventano disfunzionali in seguito a priming epatocellulare. Abbiamo osservato che, in questo contesto, il trasferimento contemporaneo di cellule T CD4 effettrici con un fenotipo T helper 1 è in grado di revertire la disfunzionalità delle cellule T CD8. Grazie all’aiuto fornito dalle cellule T CD4 Env126, le cellule T CD8 specifiche per HBV sono in grado di produrre livelli maggiori di IFNg, TNFa e GrzmB, sono in grado di proliferare di più e ridurre l’espressione di molecole inibitorie sulla loro superficie. Abbiamo inoltre osservato che le cellule Kupffer nel fegato, sono in grado di migliorare la loro capacità di cross-presentazione antigienica dopo il trasferimento delle cellule T CD4 Env126 effettrici. Infatti, abbiamo inoltre confermato che la cooperazione CD4-CD8 nel nostro contesto non è più presente se le cellule presentanti l’antigene consono più in grado di interagire con le cellule T CD4 Env126 effettrici. Questi risultati preliminari mostrano in conclusione che le cellule T CD4 potrebbe avere un ruolo importante nel definire il corso della patogenesi di HBV. Essendo le cellule principali coordinatrici della risposta antivirale CD8 specifica, la dinamica della risposta T CD4 andrebbe approfondita, con lo scopo ultimo di aiutare nella creazione di nuove strategie terapeutiche in grado di trattare l’infezione da HBV e le sue più gravi complicazioni.
18-gen-2023
IANNACONE, MATTEO
Th1-LIKE HBV-SPECIFIC CD4+T CELLS ARE ABLE TO REVERT THE CD8+T CELL DYSFUNCTION INDUCED BY HEPATOCELLULAR PRIMING / Valentina Venzin , 2023 Jan 18. 35. ciclo, Anno Accademico 2021/2022.
Doctoral Thesis
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Descrizione: Th1-LIKE HBV-SPECIFIC CD4+T CELLS ARE ABLE TO REVERT THE CD8+T CELL DYSFUNCTION INDUCED BY HEPATOCELLULAR PRIMING
Tipologia: Tesi di dottorato
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.11768/137016
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