Valutazione del ruolo della risposta immunitaria intestinale nella sclerosi multipla mediante integrazione di dati multi-omici

The gut microbiota and microbial metabolites play a pivotal role in modulating extra-intestinal autoimmune diseases like multiple sclerosis (MS). Changes in the gut microbiota composition and gut mucosal immunity, i.e., high frequency of intestinal Th17 cells, are detected both in preclinical models of MS and in relapsing remitting MS (RR)MS patients and correlate with disease activity. The microbiota-induced metabolic profile is crucial to modulate immunity at the intestinal and systemic level. Fox example, secondary bile acid metabolites (BAMs) released by gut microbial species are key regulators that modify Teff/Treg cell ratio by increasing Foxp3+ Treg cells and limiting effector Th17 cells. Here we tested the beneficial effect of BAMs in modulating central Nervous System (CNS) autoimmunity in the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) preclinical model and analysed the presence of secondary BAMs together with BAM-producing bacterial species in RRMS patients and healthy controls and correlate with the immunological profile. Oral administration of secondary deoxycholic acid (DCA) and lithocholic acid (LCA) significantly ameliorated clinical and neuropathological signs of EAE. Also, BAM-treated EAE mice showed decreased Th17 cell frequency and increased percentages of Foxp3+ Treg cells and IL-10 secreting Tr1 cells in the gut but also in draining lymph nodes (DLN) and CNS. Notably, our data suggest that BAM-modulated Treg cells travel from the gut to DLN where they regulate the functional phenotype and dampen the differentiation of myelin-reactive Th17 cells. In support of the key role of BAMs in the suppression of CNS autoimmunity, our metabolomic analysis revealed a significantly decreased concentration of the highly immunoregulatory DCA in the intestine of RRMS patients, associated with a reduced abundance of BAM-producing bacteria. Those alterations were associated with increased percentages of circulating Th17 cells in RRMS patients. Our data suggest that secondary BAMs play a central role in the prevention of CNS autoimmunity both in humans and preclinical models.

Il microbiota intestinale e i metaboliti microbici svolgono un ruolo fondamentale nella modulazione di malattie autoimmuni extra-intestinali come la sclerosi multipla (SM). Cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale e nell'immunità mucosale, tra cui un aumento di cellule Th17 intestinali, vengono rilevati sia in modelli preclinici di SM sia in pazienti affetti da SM recidivante remittente (SMRR) e correlano con l'attività di malattia. Il profilo metabolico indotto dal microbiota è fondamentale per la modulazione dell’immunità a livello intestinale e sistemico. Ad esempio, gli acidi biliari secondari (BAMs) rilasciati dalle specie microbiche intestinali svolgono un ruolo chiave nel regolare il rapporto tra cellule T effettrici e cellule T regolatorie, favorendo la differenziazione delle cellule Treg Foxp3+ e limitando l'espansione delle cellule Th17 effettrici. Nel presente lavoro è stato testato l'effetto benefico dei BAMs nella modulazione dell'autoimmunità diretta contro il sistema nervoso centrale (SNC) in un modello preclinico di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). Inoltre, è stata analizzata la concentrazione dei BAMs e l’abbondanza delle specie microbiche in grado di sintetizzarli in pazienti con SMRR e in soggetti sani. I dati di metabolomica e metagenomica sono stati poi correlati con il profilo immunologico. La somministrazione orale di acido desossicolico (DCA) ed acido litocolico (LCA) ha migliorato significativamente i segni clinici e neuropatologici dell'EAE. Inoltre, i topi affetti da EAE trattati con BAMs hanno mostrato una diminuzione della frequenza delle cellule Th17 e un aumento delle percentuali di cellule Treg Foxp3+ e di cellule T regolatorie di tipo 1 nell'intestino, nei linfonodi drenanti (DLN) e nel SNC. In particolare, i dati suggeriscono che le cellule Treg modulate dai BAMs migrano dall'intestino ai DLN dove regolano il fenotipo funzionale e limitano la differenziazione delle cellule Th17 specifiche per la mielina. A sostegno del ruolo chiave dei BAMs nella soppressione dell'autoimmunità del SNC, l'analisi metabolomica ha rivelato una concentrazione significativamente ridotta del DCA nell'intestino dei pazienti con SMRR, associata ad una diminuita presenza di batteri produttori di BAMs. Queste alterazioni sono accompagnate da un aumento della percentuale di cellule Th17 circolanti nei pazienti con SMRR. Tali dati suggeriscono che i BAMs svolgono un ruolo centrale nella prevenzione dell'autoimmunità del SNC sia nell'uomo che nei modelli preclinici.