Dissecting and harnessing maladaptive trained immunity and paracrine interactions in Erdheim-Chester disease treatment.

La malattia di Erdheim-Chester (ECD) è una neoplasia mieloide infiammatoria caratterizzata da istiociti o macrofagi schiumosi che si infiltrano in diversi tessuti. Gli istiociti in ECD mostrano la mutazione oncogenica BRAFV600E, con conseguente attivazione costitutiva della via MAPK insieme all'attivazione pro-infiammatoria deregolata e alla produzione di citochine. Il legame meccanicistico tra la natura oncogena e quella infiammatoria della malattia non è stato ancora determinato. Il trattamento terapeutico per ECD più adottato è rappresentato dall'inibitore specifico della mutazione causativa BRAFV600E, Vemurafenib (Vem). Tuttavia, poiché Vem non è risultato completamente efficace ed ha anche esibito tossicita’ nei trattamenti a lungo termine, sono necessari nuovi approcci clinici. La Trained immunity (TI) è un programma cellulare mieloide che si traduce in caratteristiche funzionali e fenotipiche strettamente simili alle manifestazioni di ECD, tra cui aspetto cellulare schiumoso, deregolata attivazione del pathway MAPK, aumento della produzione di citochine, cambiamenti immunometabolici ed epigenetici. Abbiamo dimostrato che l'attivazione sregolata di TI ha un ruolo nella patogenesi di ECD, poiché i monociti e i macrofagi di ECD mostrano cambiamenti immunometabolici, epigenetici e funzionali caratteristici della TI. Inoltre, studi immunoistopatologici sulle lesioni di pazienti con ECD hanno indicato che le cellule che esprimono BRAFV600E rappresentano solo una parte dei macrofagi schiumosi totali (fino al 30-40%), mentre la maggior parte delle lesioni è costituita da macrofagi schiumosi non mutati, non influenzati da terapie con inibitori delle chinasi o vemurafenib. Abbiamo quindi studiato se i macrofagi mutati in ECD esercitano effetti paracrini sui macrofagi non mutati circostanti. I nostri risultati hanno dimostrato che citochine e metaboliti espressi dagli istiociti nel microambiente di ECD inducono riprogrammazione metabolica, epigenetica e funzionale con conseguente attivazione infiammatoria dei macrofagi non mutati adiacenti. Le strategie terapeutiche in vitro mirate a colpire sia le cellule mutate che quelle spettanti non mutate in ECD hanno indicato che gli inibitori di IL-17 e IL-1β sono efficaci nel ridurre la produzione di citochine. In conclusione, il nostro studio fornisce prove che sia un'attivazione dannosa di TI che un alterato microambiente paracrino pro-infiammatorio sono coinvolti nella patogenesi di ECD. L'inibizione della TI e il targeting delle interazioni paracrine emergono come nuovi e promettenti approcci terapeutici che superano le attuali limitazioni nel trattamento di ECD.

Erdheim-Chester disease (ECD) is an inflammatory myeloid neoplasm characterized by histiocytes or foamy macrophages infiltrating different tissues. ECD histiocytes display the BRAFV600E oncogenic mutation, resulting in constitutive activation of the MAPK pathway along with deregulated pro-inflammatory activation and cytokine production. The mechanistic link between the oncogenic and the inflammatory nature of the disease has not yet been determined. The most adopted ECD therapeutic treatment is represented by the specific inhibitor of the causative mutation BRAFV600E, Vemurafenib (Vem). However, since Vem resulted not completely effective and toxic in long term treatments, new clinical approaches are needed. Trained immunity (TI) is a myeloid cellular program which results in functional and phenotypic features tightly similar to ECD manifestations, including foamy cell aspect, enhanced MAPK pathway activation, increased cytokines production, immunometabolic and epigenetic changes. We demonstrated that maladaptive activation of TI has a role in the pathogenesis of ECD, as ECD monocytes and macrophages exhibit immunometabolic, epigenetic, and functional changes characteristic of TI. Furthermore, immunohistopathological studies on ECD lesions indicated that BRAFV600E expressing cells represent only part of the total foamy macrophages (up to 30-40%), whereas most of the lesions is constituted by non-mutated foamy macrophages, unaffected by therapies with kinase inhibitors or vemurafenib. We thereby investigated whether mutated macrophages in ECD exert paracrine effects on bystander non-mutated macrophages. Our findings demonstrated that cytokines and metabolites expressed by histiocytes in the ECD microenvironment induce metabolic, epigenetic, and functional reprogramming resulting in inflammatory activation of bystander non-mutated macrophages. In vitro therapeutic strategies aiming at targeting both mutated and bystander non-mutated cells in ECD indicated that IL17 and IL-1β inhibitors are effective in decreasing cytokine production. In conclusion, our study provides evidence that both a detrimental activation of TI and an altered paracrine pro-inflammatory microenvironment are involved in the pathogenesis of ECD. Inhibition of TI and targeting of paracrine interactions emerge as novel and promising therapeutic approaches overcoming current limitations in ECD treatment.