Background: We previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15–20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in ~ 80% of cases. Methods: We report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded. Results: No gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5–528.7, P = 1.1 × 10−4) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR = 3.70[95%CI 1.3–8.2], P = 2.1 × 10−4). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR = 19.65[95%CI 2.1–2635.4], P = 3.4 × 10−3), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR = 4.40[9%CI 2.3–8.4], P = 7.7 × 10−8). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD] = 43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P = 1.68 × 10−5). Conclusions: Rare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old.

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19 / Matuozzo, D.; Talouarn, E.; Marchal, A.; Zhang, P.; Manry, J.; Seeleuthner, Y.; Zhang, Y.; Bolze, A.; Chaldebas, M.; Milisavljevic, B.; Gervais, A.; Bastard, P.; Asano, T.; Bizien, L.; Barzaghi, F.; Abolhassani, H.; Abou Tayoun, A.; Aiuti, A.; Alavi Darazam, I.; Allende, L. M.; Alonso-Arias, R.; Arias, A. A.; Aytekin, G.; Bergman, P.; Bondesan, S.; Bryceson, Y. T.; Bustos, I. G.; Cabrera-Marante, O.; Carcel, S.; Carrera, P.; Casari, G.; Chaibi, K.; Colobran, R.; Condino-Neto, A.; Covill, L. E.; Delmonte, O. M.; El Zein, L.; Flores, C.; Gregersen, P. K.; Gut, M.; Haerynck, F.; Halwani, R.; Hancerli, S.; Hammarstrom, L.; Hatipoglu, N.; Karbuz, A.; Keles, S.; Kyheng, C.; Leon-Lopez, R.; Franco, J. L.; Mansouri, D.; Martinez-Picado, J.; Metin Akcan, O.; Migeotte, I.; Morange, P. -E.; Morelle, G.; Martin-Nalda, A.; Novelli, G.; Novelli, A.; Ozcelik, T.; Palabiyik, F.; Pan-Hammarstrom, Q.; de Diego, R. P.; Planas-Serra, L.; Pleguezuelo, D. E.; Prando, C.; Pujol, A.; Reyes, L. F.; Riviere, J. G.; Rodriguez-Gallego, C.; Rojas, J.; Rovere-Querini, P.; Schluter, A.; Shahrooei, M.; Sobh, A.; Soler-Palacin, P.; Tandjaoui-Lambiotte, Y.; Tipu, I.; Tresoldi, C.; Troya, J.; van de Beek, D.; Zatz, M.; Zawadzki, P.; Al-Muhsen, S. Z.; Alosaimi, M. F.; Alsohime, F. M.; Baris-Feldman, H.; Butte, M. J.; Constantinescu, S. N.; Cooper, M. A.; Dalgard, C. L.; Fellay, J.; Heath, J. R.; Lau, Y. -L.; Lifton, R. P.; Maniatis, T.; Mogensen, T. H.; von Bernuth, H.; Lermine, A.; Vidaud, M.; Boland, A.; Deleuze, J. -F.; Nussbaum, R.; Kahn-Kirby, A.; Mentre, F.; Tubiana, S.; Gorochov, G.; Tubach, F.; Hausfater, P.; Al-Muhsen, S.; Al-Mulla, F.; Anderson, M. S.; Andreakos, E.; Arias, A. A.; Feldman, H. B.; Belot, A.; Biggs, C. M.; Bogunovic, D.; Bondarenko, A.; Bousfiha, A. A.; Brodin, P.; Bustamante, C. D.; Chakravorty, S.; Christodoulou, J.; Desai, M.; Drolet, B. A.; Baghdadi, J. E.; Espinosa-Padilla, S.; Franco, J. L.; Froidure, A.; Hagin, D.; Henrickson, S. E.; Hsieh, E. W. Y.; Husebye, E.; Imai, K.; Itan, Y.; Jarvis, E. D.; Karamitros, T.; Kisand, K.; Ku, C. -L.; Ling, Y.; Lucas, C. L.; Marodi, L.; Milner, J. D.; Mironska, K.; Morio, T.; Ng, L. F. P.; O'Farrelly, C.; Okada, S.; Planas, A. M.; Quintana-Murci, L.; Renia, L.; Resnick, I.; Rodriguez-Gallego, C.; Sancho-Shimizu, V.; Sediva, A.; Seppanen, M. R. J.; Shcherbina, A.; Slaby, O.; Snow, A. L.; Soler-Palacin, P.; Spaan, A. N.; Tancevski, I.; Tangye, S. G.; Ramaswamy, S.; Turvey, S. E.; Uddin, F.; Uddin, M. J.; Vinh, D. C.; Casanova, J. -L.; Casanova, J. -L.; Vacher, Y.; Gysembergh-Houal, A.; Demerville, L.; Chachoua, A.; Abad, S.; Abassi, R.; Abdellaoui, A.; Abdelmalek, A.; Abdoul, H.; Abergel, H.; Abeud, F.; Abgrall, S.; Abisror, N.; Adechian, M.; Aderdour, N.; Admane, H. F.; Adnet, F.; Afritt, S.; Agostini, H.; Aguilar, C.; Agut, S.; Aiello, T. F.; Kaci, M. A.; Oufella, H. A.; Ajeenthiravasan, G.; Alauzy, V.; Alby-Laurent, F.; Allard, L.; Alyanakian, M. -A.; Borrero, B. A.; Amam, S.; Amrouche, L.; Andronikof, M.; Anglicheau, D.; Anguel, N.; Annane, D.; Aounzou, M.; Aparicio, C.; Aratus, G.; Arlet, J. -B.; Arzoine, J.; Aslangul, E.; Assefi, M.; Aubry, A.; Audiffred, L.; Audureau, E.; Auger, C. N.; Auregan, J. -C.; Awotar, C.; Milla, S. A.; Azan, D.; Azemar, L.; Azzouguen, B.; Elrufaai, M. B.; Badsi, A.; Bakouboula, P.; Balcerowiak, C.; Balde, F.; Baldivia, E.; Bangamingo, E. -F.; Baptiste, A.; Baran-Marszak, F.; Barau, C.; Barget, N.; Baronnet, F.; Barthelemy, R.; Baudel, J. -L.; Baudry, C.; Baudry, E.; Beaugerie, L.; Belamri, A.; Belaube, N.; Belilita, R.; Bellassen, P.; Belmokhtar, R.; Beltran, I.; Benainous, R.; Benallaoua, M.; Benamouzig, R.; Benbara, A.; Benhida, J.; Benkhelouf, A.; Benlagha, J.; Benmostafa, C.; Benothmane, S.; Bentifraouine, M.; Berard, L.; Bernier, Q.; Berti, E.; Bertier, A.; Berton, L.; Bessis, S.; Beurton, A.; Bianco, C.; Bianquis, C.; Bidar, F.; Blanche, P.; Blayau, C.; Bleibtreu, A.; Blin, E.; Bloch-Queyrat, C.; Boissier, M. -C.; Bollens, D.; Bolzoni, M.; Bompard, R.; Bonnet, N.; Bonnouvrier, J.; Botha, S.; Boucenna, W.; Bouchama, F.; Bouchaud, O.; Bouchghoul, H.; Boudjebla, T.; Boudjema, N.; Bouffard, C.; Bougle, A.; Bouguerra, M.; Bouras, L.; Bourcier, A.; Durand, A. B.; Bourrier, A.; Bouscarat, F.; Bouvry, D.; Bouziri, N.; Bouzrara, O.; Bribier, S.; Brugier, D.; Brunel, M.; Bui, E.; Buisson, A.; Bukreyeva, I.; Bureau, C.; Cadranel, J.; Cailhol, J.; Calin, R.; Vega, C. C.; Canavaggio, P.; Cancella, M.; Cantin, D.; Cao, A.; Carbillon, L.; Carlier, N.; Cassard, C.; Castor, G.; Cauchy, M.; Cha, O.; Chaigne, B.; Challal, S.; Champion, K.; Chariot, P.; Chas, J.; Chauveau, S.; Chauvin, A.; Chauvin, C.; Chavarot, N.; Chebbout, K.; Cherai, M.; Cherubini, I.; Chevalier, A.; Chiarabini, T.; Chinet, T.; Chocron, R.; Choinier, P.; Chommeloux, J.; Choquet, C.; Choupeaux, L.; Chousterman, B.; Ciocan, D.; Clarke, A.; Clavere, G.; Clavier, F.; Clement, K.; Clerc, S.; Cohen, Y.; Cohen, F.; Cohen, A.; Coilly, A.; Colboc, H.; Colin, P.; Collet, M.; Comarmond, C.; Combacon, E.; Combes, A.; Comparon, C.; Constantin, J. -M.; Cordel, H.; Cordier, A. -G.; Costantini, A.; Chalumeau, N. C.; Couffignal, C.; Coupeau, D.; Creange, A.; Lamarre, Y. C.; Da Silveira, C.; Kayani, S. D. G. E.; De Castro, N.; De Rycke, Y.; Del Pozo, L.; Delannoy, Q.; Delay, M.; Deleris, R.; Delforge, J.; Delphine, L.; Demare, N.; Demeret, S.; Demoule, A.; Deniau, A.; Depret, F.; Derolez, S.; Derradji, O.; Derridj, N.; Descamps, V.; Deschamps, L.; Desconclois, C.; Desnos, C.; Desongins, K.; Dhote, R.; Diallo, B.; Didier, M.; Diemer, M.; Diez, S.; Djadi-Prat, J.; Monnory, F. -Z. D.; Djebara, S.; Djebra, N.; Djietcheu, M.; Djillali, H.; Djouadi, N.; Donneger, S.; Dos Santos, C.; Dournon, N.; Dres, M.; Droctove, L.; Drogrey, M.; Dropy, M.; Drouet, E.; Dubosq, V.; Dubreucq, E.; Dubus, E.; Duchemann, B.; Duchenoy, T.; Dudoignon, E.; Dufau, R.; Dumas, F.; Duran, C.; Duron, E.; Durrbach, A.; Duvivier, C.; Ebstein, N.; Khalifa, J. E.; Elabbadi, A.; Elie, C.; Ernotte, G.; Esling, A.; Etienne, M.; Eyer, X.; Fartoukh, M.; Fayali, T.; Fermaut, M.; Fiorentino, A.; Fliss, S.; Fournier, M. -C.; Fournier, B.; Francois, H.; Freynet, O.; Frigout, Y.; Fromont, I.; Fuentes, A.; Furet, T.; Galand, J.; Garnier, M.; Gaubert, A.; Gaudry, S.; Gaugain, S.; Gauthier, D.; Gautier, M.; Georgin-Lavialle, S.; Geromin, D.; Ghalayini, M.; Ghaleh, B.; Ghezal, M.; Gibelin, A.; Gimeno, L.; Girard, B.; Leprieur, B. G.; Gomes, D.; Gomes-Pires, E.; Gouge, A.; Gouja, A.; Goulet, H.; Goupil, S.; De Bouille, J. G.; Gras, J.; Greffe, S.; Grimaldi, L.; Guedeney, P.; Guidet, B.; Guillo, M.; Gulczynski, M.; Hadjam, T.; Haguenauer, D.; Hammal, S.; Hammoudi, N.; Hanon, O.; Harrois, A.; Hautem, C.; Hekimian, G.; Heming, N.; Hermine, O.; Ho, S.; Houllier, M.; Huot, B.; Huscenot, T.; Saied, W. I.; Ikherbane, G.; Imarazene, M.; Ingiliz, P.; Iratni, L.; Jaureguiberry, S.; Jean-Marc, J. -F.; Jeyarajasingham, D.; Jouany, P.; Jouis, V.; Jourdaine, C.; Kafif, O.; Kallala, R.; Katsahian, S.; Kelesyan, L.; Keo, V.; Ketz, F.; Khamis, W.; Khelili, E.; Khellaf, M.; Youkou, C. G. K.; Kounis, I.; Kpalma, G.; Krause, J.; Labbe, V.; Lacombe, K.; Lacorte, J. -M.; Lafont, A. G.; Lafont, E.; Lagha, L.; Lamhaut, L.; Lancelot, A.; Landman, C.; Lanternier, F.; Larcheveque, C.; Combe, C. L.; Lassel, L.; Laverdant, B.; Lavergne, C.; Lavillegrand, J. -R.; Lazureanu, P.; Le Guennec, L.; Leberre, L.; Leblanc, C.; Leboyer, M.; Lecomte, F.; Lecorre, M.; Leenhardt, R.; Lefebvre, M.; Lefebvre, B.; Legendre, P.; Leger, A.; Legros, L.; Legrosse, J.; Lehuunghia, S.; Lemarec, J.; Leporrier-Ext, J.; Lesein, M.; Lesur, H.; Levy, V.; Levy, A.; Lopes, E.; Lopes, A.; Lopez, V.; Lopinto, J.; Lortholary, O.; Louadah, B.; Loze, B.; Lucas, M. -L.; Lucasamichi, A.; Luong, L. B.; Magazimama-Ext, A.; Maingret, D.; Mameri, L.; Manivet, P.; Mansouri, C.; Marcault, E.; Marey, J.; Marin, N.; Marois, C.; Martin, O.; Martineau, L.; Martinez-Lopez, C.; Martyniuck, P.; De Farcy, P. M.; Marzouk, N.; Masmoudi, R.; Mebazaa, A.; Mechai, F.; Mecozzi, F.; Mediouni, C.; Megarbane, B.; Meghadecha, M.; Mejean, E.; Mekinian, A.; Abdelhadi, N. M.; Mekni, R.; Meliti, T. S.; Lima, B. M.; Meng, P.; Merbah, S.; Messani, F.; Messaoudi, Y.; Mewasing, B. -I.; Meziane, L.; Michelot-Burger, C.; Mignot, F.; Minka, F. H.; Miyara, M.; Moine, P.; Molina, J. -M.; Montegnies-Boulet, A.; Monti, A.; Montlahuc, C.; Montout, A. -L.; Moores, A.; Morbieu, C.; Mortelette, H.; Mouly, S.; Muzaffar, R.; Nacerddine, C. I.; Nadal, M.; Nadif, H.; Nassarmadji, K.; Natella, P.; Ndingamondze, S.; Neraal, S.; Nguyen, C.; N'Guyen, B.; Larmurier, I. N.; Nlomenyengue, L.; Noel, N.; Nunes, H.; Omar, E.; Ouazene, Z.; Ouedraogo, E.; Ouelaa, W.; Oukhedouma, A.; Amara, Y. O.; Oya, H.; Oziel, J.; Padilla, T.; Paillaud, E.; Paiva, S.; Parfait, B.; Parize, P.; Parizot, C.; Parrot, A.; Pavot, A.; Peaudecerf, L.; Pene, F.; Pepin, M.; Pernet, J.; Pernin, C.; Petit, M.; Peyrony, O.; Pietri, M. -P.; Pietri, O.; De Chambrun, M. P.; Pinson, M.; Pintado, C.; Pires, C.; Planquette, B.; Poirier, S.; Pomel, A. -L.; Pons, S.; Ponscarme, D.; Pourcelot, A.; Pourcher, V.; Pouvaret, A.; Prever, F.; Previlon, M.; Prevost, M.; Provoost, M. -J.; Quemeneur, C.; Rafat, C.; Rami, A.; Ranque, B.; Raphael, M.; Raphalen, J. H.; Rastoin, A.; Raux, M.; Rebai, A.; Reby, M.; Regent, A.; Regrag, A.; Resche-Rigon, M.; Ressaire, Q.; Richard, C.; Richard, M.; Robert, M.; Rohaut, B.; Rolland-Debord, C.; Ropers, J.; Roque-Afonso, A. -M.; Rosso, C.; Rousseaux, M.; Rousseaux, N.; Roux, S.; Roux, L.; Rouzaud, C.; Rozes, A.; Rubenstein, E.; Sabate, J. -M.; Sabet, S.; Sacleux, S. -C.; Kermanach, N. S.; Saliba, F.; Salmon, D.; Savale, L.; Savary, G.; Sberro, R.; Scemla, A.; Schlemmer, F.; Schwartz, M.; Sedfi, S.; Sefir-Kribel, S.; Seksik, P.; Sellier, P.; Selves, A.; Sembach, N.; Semerano, L.; Senat, M. -V.; Sene, D.; Serris, A.; Sese, L.; Sghiouar, N.; Sigaux, J.; Siguier, M.; Silvain, J.; Simon, N.; Simon, T.; Skandri, L. I.; Slimani, M.; Snauwaert, A.; Sokol, H.; Soliman, H.; Soltani, N.; Soyer, B.; Steg, G.; Suarez, L.; Szwebel, T. -A.; Taffame, K.; Tantet, C.; Tateo, M.; Theodose, I.; Thiebaud, P.; Thomas, C.; Tiercelet, K.; Tisserand, J.; Tomczak, C.; Torelino, K.; Touam-Ext, F.; Toumi, L.; Toury, G.; Toy-Miou, M.; Lien, O. T. D. T.; Trandinh, A.; Treluyer, J. -M.; Trinque, B.; Truchot, J.; Tunesi, S.; Turpin, M.; Turpin, A.; Urbina, T.; Narvaez, R. U.; Uzunhan, Y.; Vaittinadaayar, P.; Valent, A.; Valentian, M.; Valin, N.; Vallet, H.; Vaz, M.; Vazquezibarra, M. -A.; Vedie, B.; Velly, L.; Verstuyft, C.; Viallette, C.; Vicaut, E.; Vignes, D.; Vimpere, D.; Virlouvet, M.; Voiriot, G.; Voisot, L.; Weiss, E.; Weiss, N.; Winchenne, A.; Yordanov, Y.; Zafrani, L.; Zaidan, M.; Zaidi, W.; Zak, C.; Zarhrate-Ghoul, A.; Zatout, O.; Zeino, S.; Zeitouni, M.; Zemirli, N.; Zerah, L.; Zia, O.; Ziol, M.; Zolario, O.; Zuber, J.; Andrejak, C.; Angoulvant, F.; Bachelet, D.; Bartoli, M.; Basmaci, R.; Behilill, S.; Beluze, M.; Benkerrou, D.; Bhavsar, K.; Bouadma, L.; Bouchez, S.; Bouscambert, M.; Cervantes-Gonzalez, M.; Chair, A.; Coelho, A.; D'Ortenzio, E.; Debray, M. -P.; Deconinck, L.; Deplanque, D.; Descamps, D.; Desvallee, M.; Diallo, A.; Diouf, A.; Dorival, C.; Dubos, F.; Duval, X.; Elharrar, B.; Eloy, P.; Enouf, V.; Esperou, H.; Esposito-Farese, M.; Etienne, M.; Devouge, E. F.; Gault, N.; Gaymard, A.; Ghosn, J.; Gigante, T.; Gilg, M.; Guedj, J.; Hoctin, A.; Hoffmann, I.; Houas, I.; Hulot, J. -S.; Jaafoura, S.; Kaguelidou, F.; Kali, S.; Khalil, A.; Khan, C.; Laouenan, C.; Laribi, S.; Le, M.; Le Hingrat, Q.; Le Mestre, S.; Le Nagard, H.; Lescure, F. -X.; Levy, Y.; Lingas, G.; Lucet, J. C.; Malvy, D.; Mambert, M.; Mentre, F.; Meziane, A.; Mouquet, H.; Mullaert, J.; Neant, N.; Nguyen, D.; Noret, M.; Nseir, S.; Papadopoulos, A.; Paul, C.; Peiffer-Smadja, N.; Perpoint, T.; Petrov-Sanchez, V.; Peytavin, G.; Pham, H.; Picone, O.; Puechal, O.; Rabaud, C.; Rosa-Calatrava, M.; Rossignol, B.; Rossignol, P.; Roy, C.; Schneider, M.; Su, R.; Tardivon, C.; Tellier, M. -C.; Teoule, F.; Terrier, O.; Timsit, J. -F.; Tual, C.; Van Der Werf, S.; Vanel, N.; Veislinger, A.; Visseaux, B.; Wiedemann, A.; Yazdanpanah, Y.; Alavoine, L.; Behillil, S.; Burdet, C.; Charpentier, C.; Dechanet, A.; Ecobichon, J. -L.; Frezouls, W.; Houhou, N.; Lehacaut, J.; Letrou, S.; Lina, B.; Manchon, P.; Nouroudine, M.; Piquard, V.; Quintin, C.; Thy, M.; Vignali, V.; Chahine, A.; Waucquier, N.; Migaud, M. -C.; Djossou, F.; Mergeay-Fabre, M.; Lucarelli, A.; Demar, M.; Bruneau, L.; Gerardin, P.; Maillot, A.; Payet, C.; Laviolle, B.; Laine, F.; Paris, C.; Desille-Dugast, M.; Fouchard, J.; Pistone, T.; Perreau, P.; Gissot, V.; Goas, C. L. E.; Montagne, S.; Richard, L.; Chirouze, C.; Bouiller, K.; Desmarets, M.; Meunier, A.; Bourgeon, M.; Lefevre, B.; Jeulin, H.; Legrand, K.; Lomazzi, S.; Tardy, B.; Gagneux-Brunon, A.; Bertholon, F.; Botelho-Nevers, E.; Christelle, K.; Nicolas, L.; Roufai, L.; Amat, K.; Couffin-Cadiergues, S.; Esperou, H.; Hendou, S.; Foti, G.; Bellani, G.; Citerio, G.; Contro, E.; Pesci, A.; Valsecchi, M. G.; Cazzaniga, M.; Abad, J.; Accordino, G.; Achille, C.; Aguilera-Albesa, S.; Aguilo-Cucurull, A.; Ozkan, E. A.; Albisures, J. A. R.; Aldave, J. C.; Ramos, M. A.; Khan, T. A.; Aliberti, A.; Nadji, S. A.; Alkan, G.; Alkhater, S. A.; Allardet-Servent, J.; Alshahrani, M. S.; Alsina, L.; Amoura, Z.; Antoli, A.; Arrestier, R.; Aubart, M.; Auguet, T.; Avramenko, I.; Aytekin, G.; Azot, A.; Bahram, S.; Bajolle, F.; Baldanti, F.; Baldolli, A.; Ballester, M.; Barrou, B.; Basso, S.; Bayhan, G. I.; Bezrodnik, L.; Bilbao, A.; Blanchard-Rohner, G.; Blanco, I.; Blandinieres, A.; Blazquez-Gamero, D.; Bloomfield, M.; Bolivar-Prados, M.; Borghesi, A.; Borie, R.; Botdhlo-Nevers, E.; Bousquet, A.; Boutolleau, D.; Bouvattier, C.; Boyarchuk, O.; Bravais, J.; Briones, M. L.; Brunner, M. -E.; Bruno, R.; Bueno, M. R. P.; Bukhari, H.; Bustamante, J.; Agra, J. J. C.; Capra, R.; Carapito, R.; Carrabba, M.; Casasnovas, C.; Caseris, M.; Cassaniti, I.; Castelle, M.; Castelli, F.; de Vera, M. C.; Castro, M. V.; Catherinot, E.; Celik, J. B.; Ceschi, A.; Chalumeau, M.; Charbit, B.; Cheng, M. P.; Clave, P.; Clotet, B.; Codina, A.; Comoli, P.; Corsico, A. G.; Sozeri, B.; Coskuner, T.; Cvetkovski, A.; Cyrus, C.; Dalmau, D.; Danion, F.; Darley, D. R.; Das, V.; Dauby, N.; Dauger, S.; De Munter, P.; de Pontual, L.; Dehban, A.; Delplancq, G.; Desguerre, I.; Di Sabatino, A.; Diehl, J. -L.; Dobbelaere, S.; Dominguez-Garrido, E.; Dubost, C.; Ekwall, O.; Bozdemir, S. E.; Elnagdy, M. H.; Emiroglu, M.; Endo, A.; Erdeniz, E. H.; Aytekin, S. E.; Lasa, M. P. E.; Euvrard, R.; Fabio, G.; Faivre, L.; Falck, A.; Fartoukh, M.; Faure, M.; Arquero, M. F.; Ferrer, R.; Ferreres, J.; Francois, B.; Fumado, V.; Fung, K. S. C.; Fusco, F.; Gagro, A.; Solis, B. G.; Garcon, P.; Gaussem, P.; Gayretli, Z.; Gil-Herrera, J.; Gilardin, L.; Gatineau, A. G.; Girona-Alarcon, M.; Godinez, K. A. C.; Goffard, J. -C.; Gonzales, N.; Gonzalez-Granado, L. I.; Gonzalez-Montelongo, R.; Guerder, A.; Gulhan, B.; Gumucio, V. D.; Hanitsch, L. G.; Gunst, J.; Hadjadj, J.; Hariyan, T.; Hatipoglu, N.; Heppekcan, D.; Hernandez-Brito, E.; Ho, P. -K.; Holanda-Pena, M. S.; Horcajada, J. P.; Hraiech, S.; Humbert, L.; Hung, I. F. N.; Iglesias, A. D.; Inigo-Campos, A.; Jamme, M.; Arranz, M. J.; Jimeno, M. -T.; Jordan, I.; Yuksek, S. K.; Kara, Y. B.; Karahan, A.; Yasar, K. K.; Kasapcopur, O.; Kashimada, K.; Demirkol, Y. K.; Kido, Y.; Kizil, C.; Kilic, A. O.; Klocperk, A.; Koutsoukou, A.; Krol, Z. J.; Ksouri, H.; Kuentz, P.; Kwan, A. M. C.; Kwan, Y. W. M.; Kwok, J. S. Y.; Lagier, J. -C.; Lam, D. S. Y.; Lampropoulou, V.; Le Bourgeois, F.; Leo, Y. -S.; Leung, D.; Levin, M.; Levy, M.; Levy, R.; Li, Z.; Lilleri, D.; Lima, E. J. A. B.; Linglart, A.; Lopez-Collazo, E.; Lorenzo-Salazar, J. M.; Louapre, C.; Lubetzki, C.; Lung, K. -C.; Luyt, C. -E.; Lye, D. C.; Magnone, C.; Marchioni, E.; Marioli, C.; Marjani, M.; Marques, L.; Pereira, J. M.; Martin-Nalda, A.; Pueyo, D. M.; Marzana, I.; Mata-Martinez, C.; Mathian, A.; Matos, L. R. B.; Matthews, G. V.; Mayaux, J.; McLaughlin-Garcia, R.; Meersseman, P.; Mege, J. -L.; Mekontso-Dessap, A.; Melki, I.; Meloni, F.; Meritet, J. -F.; Merlani, P.; Akcan, O. M.; Mezidi, M.; Millereux, M.; Million, M.; Mirault, T.; Mircher, C.; Mirsaeidi, M.; Mizoguchi, Y.; Modi, B. P.; Mojoli, F.; Moncomble, E.; Melian, A. M.; Martinez, A. M.; Morandeira, F.; Mordacq, C.; Mouly, S. J.; Munoz-Barrera, A.; Nafati, C.; Nagashima, S.; Nakagama, Y.; Neven, B.; Neves, J. F.; Ng, Y. -Y.; Nielly, H.; Medina, Y. N.; Cuadros, E. N.; Ocejo-Vinyals, J. G.; Okamoto, K.; Oualha, M.; Ouedrani, A.; Ozcelik, T.; Ozkaya-Parlakay, A.; Pagani, M.; Papadaki, M.; Parola, P.; Pascreau, T.; Paul, S.; Paz-Artal, E.; Pedraza, S.; Pellecer, N. C. G.; Pellegrini, S.; Perez-Fernandez, X. L.; Philippe, A.; Philippot, Q.; Picod, A.; Piralla, A.; Ploin, D.; Poissy, J.; Poncelet, G.; Poulakou, G.; Pouletty, M. S.; Pourshahnazari, P.; Qiu-Chen, J. L.; Quentric, P.; Rambaud, T.; Raoult, D.; Raoult, V.; Rebillat, A. -S.; Redin, C.; Resmini, L.; Ricart, P.; Richard, J. -C.; Rigo-Bonnin, R.; Rivet, N.; Rocamora-Blanch, G.; Rodero, M. P.; Rodrigo, C.; Rodriguez, L. A.; Rodriguez-Palmero, A.; Romero, C. S.; Rothenbuhler, A.; Roux, D.; Rovina, N.; Rozenberg, F.; Ruch, Y.; Ruiz, M.; del Prado, M. Y. R.; Ruiz-Rodriguez, J. C.; Sabater-Riera, J.; Saks, K.; Salagianni, M.; Sanchez, O.; Sanchez-Montalva, A.; Sanchez-Ramon, S.; Schidlowski, L.; Schluter, A.; Schmidt, J.; Schmidt, M.; Schuetz, C.; Schweitzer, C. E.; Scolari, F.; Seijo, L.; Seminario, A. G.; Seng, P.; Senoglu, S.; Seppanen, M.; Llovich, A. S.; Siguret, V.; Siouti, E.; Smadja, D. M.; Smith, N.; Solanich, X.; Sole-Violan, J.; Soler, C.; Sozeri, B.; Stella, G. M.; Stepanovskiy, Y.; Stoclin, A.; Taccone, F.; Taupin, J. -L.; Tavernier, S. J.; Tello, L. V.; Terrier, B.; Thiery, G.; Thorball, C.; Thorn, K.; Thumerelle, C.; Tolstrup, M.; Tomasoni, G.; Toubiana, J.; Alvarez, J. T.; Triantafyllia, V.; Trouillet-Assant, S.; Troya, J.; Tsang, O. T. Y.; Tserel, L.; Tso, E. Y. K.; Tucci, A.; Oz, S. K. T.; Ursini, M. V.; Utsumi, T.; Vabres, P.; Valencia-Ramos, J.; Van Den Rym, A. M.; Vandernoot, I.; Velez-Santamaria, V.; Veliz, S. P. Z.; Vidigal, M. C.; Viel, S.; Villain, C.; Vilaire-Meunier, M. E.; Villar-Garcia, J.; Vincent, A.; Volokha, A.; Vuotto, F.; Wauters, E.; Wauters, J.; Wu, A. K. L.; Wu, T. -C.; Yahsi, A.; Yesilbas, O.; Yildiz, M.; Young, B. E.; Yukselmis, U.; Zecca, M.; Zuccaro, V.; Van Praet, J.; Lambrecht, B. N.; Van Braeckel, E.; Bosteels, C.; Hoste, L.; Hoste, E.; Bauters, F.; De Clercq, J.; Heijmans, C.; Slabbynck, H.; Naesens, L.; Florkin, B.; Boulanger, C.; Vanderlinden, D.; Berkell, M.; Carelli, V.; Fiorentino, A.; Malhotra, S.; Mattiaccio, A.; Pippucci, T.; Seri, M.; Tacconelli, E.; van Agtmael, M.; Algera, A. G.; Appelman, B.; van Baarle, F.; Bax, D.; Beudel, M.; Bogaard, H. J.; Bomers, M.; Bonta, P.; Bos, L.; Botta, M.; de Brabander, J.; de Bree, G.; de Bruin, S.; Buis, D. T. P.; Bugiani, M.; Bulle, E.; Cloherty, O. C. A.; Dijkstra, M.; Dongelmans, D. A.; Dujardin, R. W. G.; Elbers, P.; Fleuren, L.; Geijtenbeek, S. G. T.; Girbes, A.; Goorhuis, B.; Grobusch, M. P.; Hafkamp, F.; Hagens, L.; Hamann, J.; Harris, V.; Hemke, R.; Heunks, S. M. H. L.; Hollmann, M.; Horn, J.; Hovius, J. W.; de Jong, M. D.; Koning, R.; Lim, E. H. T.; van Mourik, N.; Nellen, J.; Nossent, E. J.; Paulus, F.; Peters, E.; Pina-Fuentes, D. A. I.; van der Poll, T.; Preckel, B.; Prins, J. M.; Raasveld, J.; Reijnders, T.; de Rotte, M. C. F. J.; Schinkel, M.; Schultz, M. J.; Schrauwen, F. A. P.; Schuurmans, A.; Schuurmans, J.; Sigaloff, K.; Slim, M. A.; Smeele, P.; Smit, M.; Stijnis, C. S.; Stilma, W.; Teunissen, C.; Thoral, P.; Tsonas, A. M.; Tuinman, P. R.; van der Valk, M.; Veelo, D.; Volleman, C.; de Vries, H.; Vught, L. A.; van Vugt, M.; Wouters, D.; Zwinderman, A. H.; Brouwer, M. C.; Wiersinga, W. J.; Vlaar, A. P. J.; Tompkins, M. F.; Alba, C.; Hupalo, D. N.; Rosenberger, J.; Sukumar, G.; Wilkerson, M. D.; Zhang, X.; Lack, J.; Oler, A. J.; Dobbs, K.; Danielson, J. J.; Biondi, A.; Bettini, L. R.; D'Angio', M.; Beretta, I.; Imberti, L.; Sottini, A.; Quaresima, V.; Quiros-Roldan, E.; Rossi, C.; Meyts, I.; Zhang, S. -Y.; Puel, A.; Notarangelo, L. D.; Boisson-Dupuis, S.; Su, H. C.; Boisson, B.; Jouanguy, E.; Zhang, Q.; Abel, L.; Cobat, A.. - In: GENOME MEDICINE. - ISSN 1756-994X. - 15:1(2023). [Epub ahead of print] [10.1186/s13073-023-01173-8]

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

Aiuti A.;Casari G.;Rovere-Querini P.;Costantini A.;Botta M.;Alba C.;
2023-01-01

Abstract

Background: We previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15–20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in ~ 80% of cases. Methods: We report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded. Results: No gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5–528.7, P = 1.1 × 10−4) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR = 3.70[95%CI 1.3–8.2], P = 2.1 × 10−4). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR = 19.65[95%CI 2.1–2635.4], P = 3.4 × 10−3), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR = 4.40[9%CI 2.3–8.4], P = 7.7 × 10−8). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD] = 43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P = 1.68 × 10−5). Conclusions: Rare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old.
2023
COVID-19
Immunity
Rare variants
Type I interferon
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
Matuozzo et al_2023.pdf

accesso aperto

Tipologia: PDF editoriale (versione pubblicata dall'editore)
Licenza: Creative commons
Dimensione 2.48 MB
Formato Adobe PDF
2.48 MB Adobe PDF Visualizza/Apri

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.11768/146716
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? 23
  • Scopus 25
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? 19
social impact