Defining intrahepatic T cell priming events responsible for defective T cell responses

Per curare l'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) è fondamentale ristabilire una risposta funzionale da parte delle cellule T CD8+. Tuttavia, gli specifici target molecolari utili per raggiungere questo obiettivo non sono ancora stati completamente caratterizzati. In questo studio abbiamo condotto un'analisi dei recettori di co-signaling indotti durante il priming epatocellulare e abbiamo esaminato la traiettoria e lo sviluppo a lungo termine delle cellule T CD8+ disfunzionali HBV-specifiche. I risultati dimostrano che, nelle prime fasi del priming intraepatico, le cellule T CD8+ specifiche per l'HBV aumentano l’espressione dei recettori co-inibitori PD-1, CTLA-4 e LAG-3, nonché dei recettori co-stimolatori OX40, 4-1BB e ICOS. Mentre il blocco dei recettori co-inibitori non ha un impatto significativo, l'attivazione di 4-1BB e OX40, ma non di ICOS, trasforma queste cellule in potenti effettori antivirali. La stimolazione prolungata delle cellule T disfunzionali ottenute tramite priming epatico porta allo sviluppo di una popolazione eterogenea, capace di autorinnovarsi e duratura, con un profilo trascrizionale unico che si sovrappone solo in parte ad altre forme di iporesponsività delle cellule T. Questa popolazione è costituita da una popolazione di progenitori o staminali disfunzionali (TSL) e da due distinte popolazioni di cellule della memoria residenti nei tessuti (TRM) disfunzionali, che sono gerarchicamente correlate. Mentre l'espressione di 4-1BB è mantenuta in tutte le popolazioni, l'espressione di OX40 è limitata alle cellule TSL. A lungo termine, solo la stimolazione di 4-1BB, e non di OX40, ha conferito attività antivirale alle cellule T CD8+ specifiche per l'HBV. Infine, nei pazienti con infezione cronica da HBeAg+, l'attivazione di 4-1BB ha mostrato una migliore capacità nel recupero della funzionalità delle cellule T CD8+ disfunzionali. Questi risultati evidenziano il potenziale terapeutico della modulazione dei recettori di co-segnalazione per l'infezione cronica da HBV e suggeriscono che avere come target tutte le cellule T disfunzionali, piuttosto che i soli precursori stem-like, rappresenta una strategia promettente, che si distingue da altre condizioni caratterizzate da una stimolazione antigenica cronica.

Reversing CD8+ T cell dysfunction is crucial in therapeutic approaches to eliminate chronic hepatitis B virus (HBV) infection. However, the specific molecular targets for achieving this goal are not fully characterized. In this study, we conducted a comprehensive analysis of the co-signaling receptors induced during hepatocellular priming and examined the trajectory and long-term fate of dysfunctional HBV-specific CD8+ T cells. Our findings demonstrate that early during intrahepatic priming, HBV-specific CD8+ T cells selectively upregulate co-inhibitory receptors PD-1, CTLA-4, and LAG-3, as well as co-stimulatory receptors OX40, 4-1BB, and ICOS. While blocking the co-inhibitory receptors had no significant impact, activating 4-1BB and OX40, but not ICOS, transformed these cells into potent antiviral effectors. Prolonged antigenic stimulation of intrahepatically-primed dysfunctional T cells led to the development of a self-renewing, long-lived, heterogeneous population with a unique transcriptional profile that only partially overlaps with other forms of T cell hyporesponsiveness. This population consists of a dysfunctional progenitor or stem-like (TSL) population and two distinct dysfunctional tissue-resident memory (TRM) cell populations, which are hierarchically related. While 4-1BB expression is maintained across all populations, OX40 expression is limited to TSL cells. At later stages, only stimulation of 4-1BB, not OX40, conferred antiviral activity to HBV-specific CD8+ T cells. Finally, in patients with HBeAg+ chronic HBV infection, 4-1BB activation showed the highest potential to rejuvenate dysfunctional CD8+ T cells. These findings highlight the therapeutic potential of co-signaling receptor modulation for chronic HBV infection and suggest that targeting all dysfunctional T cells, rather than solely the stem-like precursors, represents a promising strategy, distinguishing it from other conditions characterized by chronic antigenic stimulation.