Valutazione multimodale in vivo della patologia da corpi di Lewy: verso una nuova definizione dei sottotipi dello spettro LBD

The clinical syndromes known as Lewy body disorders (LBDs)—Parkinson's disease (PD), PD with dementia, and dementia with Lewy bodies (DLB)—are characterized by the neuropathological aggregation of α-synuclein in the central nervous system. Clinical and preclinical LBDs exhibit highly distinct disease progression and remarkable heterogeneity of motor and nonmotor symptoms. The mechanisms underpinning this clinical heterogeneity are still unclear. Cognitive impairment is a particularly strong predictor of faster progression to dementia in PD, which is likely inevitable but happens at widely variable times after the onset of motor symptoms. Early attempts to establish clinical subgroups were based on the finding that disease progression was more benign in some patients with a specific set of motor symptoms than in others, as observed in large cohort studies and therapeutic trials. New genetic markers, imaging features, and cerebrospinal fluid compounds have been included in both hypothesis- and data-driven investigations. Strong, repeatable clinical subgroups, however, have proved challenging to find. This thesis aims to investigate the neurobiological mechanisms underlying different phenotypes and clinical trajectories in LBDs since the preclinical stages. The studies address this topic through molecular imaging biomarkers by applying different methodological approaches and different study designs. Multimodal brain molecular techniques are combined with connectivity and graph-theory measures, as well as, with clinical information, to assess in vivo pathology spreading and variability of network dysfunction in the whole LBD spectrum. Specifically, the exploration of molecular connectivity allows a detailed in vivo evaluation of the dynamic neurobiological changes underlying neurodegeneration. Moreover, the studies relied on these methods to disentangle the sources of clinical variability, focusing mainly on sex/gender contribution to α-synuclein-related neurodegeneration process and phenotypes. Overall, the final goal is to clarify the heterogeneity of LBD neurodegenerative mechanisms using different molecular neuroimaging approaches within and between different disorders, which also is essential for prognostic considerations and the future development of personalized preventive and treatment strategies.

Le sindromi cliniche note come disordini a corpi di Lewy (LBD) - malattia di Parkinson (PD), PD con demenza e demenza con corpi di Lewy (DLB) - sono caratterizzate dall'aggregazione neuropatologica di α-sinucleina nel sistema nervoso centrale. Le LBD cliniche e precliniche presentano una progressione della malattia altamente distinta e una notevole eterogeneità dei sintomi motori e non motori. I meccanismi alla base di questa eterogeneità clinica non sono ancora chiari. Il deterioramento cognitivo è un predittore particolarmente forte di una più rapida progressione verso la demenza nella PD, che è probabilmente inevitabile ma avviene in tempi molto variabili dopo l'insorgenza dei sintomi motori. I primi tentativi di stabilire dei sottogruppi clinici si sono basati sulla constatazione che la progressione della malattia era più benigna in alcuni pazienti con una specifica serie di sintomi motori rispetto ad altri, come osservato in ampi studi di coorte e in sperimentazioni terapeutiche. Nuovi marcatori genetici, caratteristiche di imaging e composti del fluido cerebrospinale sono stati inclusi in indagini guidate da ipotesi e dati. Tuttavia, si è dimostrato difficile trovare sottogruppi clinici forti e ripetibili. Questa tesi si propone di indagare i meccanismi neurobiologici alla base dei diversi fenotipi e delle traiettorie cliniche nelle LBD sin dalle fasi precliniche. Gli studi affrontano questo argomento attraverso biomarcatori di imaging molecolare, applicando diversi approcci metodologici e diversi disegni di studio. Le tecniche molecolari cerebrali multimodali sono combinate con la connettività e misure di graph-theory, nonché con informazioni cliniche, per valutare la diffusione della patologia in vivo e la variabilità della disfunzione di rete nell'intero spettro della LBD. In particolare, l'esplorazione della connettività molecolare consente una valutazione dettagliata in vivo dei cambiamenti neurobiologici dinamici alla base della neurodegenerazione. Inoltre, gli studi si sono basati su questi metodi per districare le fonti della variabilità clinica, concentrandosi principalmente sul contributo del sesso/genere al processo di neurodegenerazione e ai fenotipi legati all'α-sinucleina. Nel complesso, l'obiettivo finale è quello di chiarire l'eterogeneità dei meccanismi neurodegenerativi della LBD utilizzando diversi approcci di neuroimaging molecolare all'interno e tra i vari disturbi, il che è essenziale anche per considerazioni prognostiche e per il futuro sviluppo di strategie preventive e terapeutiche personalizzate.