Understanding the Brugada Syndrome (BrS) pathogenesis

La Sindrome di Brugada (BrS) è una malattia aritmogena ereditaria associata a un elevato rischio di morte cardiaca improvvisa. E' descritta come una patologia autosomica dominante principalmente correlata a mutazioni nel gene SCN5A, sebbene recenti ricerche suggeriscono un panorama genetico con oltre 26 geni. Tuttavia, l'identificazione genetica della patologia rimane elusiva nel 70% dei casi, lasciando spazio per ulteriori meccanismi patogenetici ancora da esplorare. Questo progetto di tesi si concentra su quattro aspetti diversi della patologia. Il primo studio verte sulla comprensione della relazione tra la localizzazione delle mutazioni di SCN5A e il fenotipo clinico dei pazienti, rivelando che i pazienti con mutazioni in diversi domini del canale non possono essere ulteriormente categorizzati. Il secondo studio valuta la possibilità di un nuovo test diagnostico molecolare, riconoscendo i limiti degli attuali. A tal proposito, sono stati identificati autoanticorpi nel plasma dei pazienti BrS contro il canale del sodio NaV1.5, svelando un meccanismo patogenetico alternativo che porta alla riduzione della corrente del sodio attraverso l'internalizzazione del canale. Il terzo studio si concentra sull'analisi di fattori non genetici associati alla patologia. In particolare, si valuta la sialilazione delle proteine, una modifica post-traduzionale, che nelle cellule periferiche dei pazienti BrS, ha mostrato una correlazione con caratteristiche cliniche più gravi. Infine, il quarto e ultimo studio, descrive il ruolo dell'acido sialico nella regolazione della funzionalità del canale NaV1.5. Complessivamente, questi risultati forniscono solide basi per potenziali avanzamenti nella diagnostica e verso nuove terapie, aprendo nuove prospettive nella comprensione della fisiopatologia della BrS.

Brugada Syndrome (BrS) stands as an inherited arrhythmogenic disease linked to an elevated risk of sudden cardiac death. Classically viewed as an autosomal dominant condition primarily associated with SCN5A gene mutations, recent evidence suggests a broader genetic landscape involving over 26 genes. However, definitive genetic identification remains a challenge in 70% of cases, underscoring the need for alternative mechanistic explorations. In this comprehensive investigation, we pursued a multifaceted approach. Our initial focus (STUDY I) aimed at deciphering the relationship between SCN5A mutation localization and the clinical phenotype of BrS, revealing that patients with mutations in different channel domains cannot be further categorized. Recognizing the limitations of current diagnostic tests, we identified autoantibodies against NaV1.5 in BrS patients' plasma (STUDY II), unveiling a novel pathogenetic mechanism leading to sodium current reduction through NaV1.5 internalization. Expanding our inquiry to non-genetic factors, we explored aberrant sialylation in BrS (STUDY III), establishing a correlation between reduced sialylation of proteins in peripheral blood cells and more severe clinical features. Our final investigation (STUDY IV) delved into the pivotal role of sialic acid in NaV1.5 channel regulation, offering promising insights for remedying abnormalities in electrical properties. Collectively, these findings significantly advance our understanding of BrS pathophysiology, providing a solid foundation for potential breakthroughs in diagnostic precision and therapeutic interventions.