INTEGRATED ROLE OF MITOCHONDRIA IN MULTIPLE MYELOMA

Il mieloma multiplo (MM), la seconda neoplasia ematologica maligna più frequente, è un cancro ancora incurabile caratterizzato dalla proliferazione di plasmacellule monoclonali in molteplici foci nel midollo osseo e da malattie d'organo allo stadio terminale. L’identificazione di nuove vulnerabilità nelle cellule di mieloma è necessaria per offrire ulteriori opzioni di trattamento terapeutico. I mitocondri delle cellule tumorali stanno attirando particolare attenzione, non solo per la loro fondamentale funzione di produzione di energia, ma anche per il loro ruolo nel mantenimento dell’equilibrio di ossido-riduzione, nell’apoptosi, nel metabolismo anabolico e catabolico. Attualmente si sa molto poco sulle funzioni dei mitocondri nelle cellule di mieloma, ma lavori recenti che identificano in queste cellule abbondanti mitocondri e un loro considerevole riciclo tramite mitofagia suggeriscono un ruolo importante per questi organelli. È stato dimostrato che lievi stress mitocondriali costitutivi hanno la capacità di aumentare la “fitness” cellulare e la resistenza alle successive perturbazioni. Questo processo, noto come mitoormesi, è in grado di estendere la salute e la durata della vita in diversi organismi, compresi i mammiferi. Abbiamo perciò ipotizzato che la mitoormesi possa svolgere un ruolo benefico per la pato-biologia del tumore. Inoltre, essendo noto che il mieloma si sviluppa e progredisce stabilendo interazioni nel contesto dell'ambiente multicellulare del midollo osseo, che comprende le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), ci siamo chiesti se i mitocondri nelle cellule di mieloma risultino coinvolti in queste interazioni. Basandomi su questi presupposti, nel mio progetto di dottorato ho cercato l'esistenza di uno stress mitocondriale costitutivo nelle plasma cellule maligne e verificato il suo ruolo cellulare intrinseco, inoltre ho esplorato la possibilità che i mitocondri svolgano una funzione nell'adattamento delle cellule di mieloma allo stress ambientale. In particolare, ho verificato se la deprivazione di arginina, come conseguenza dell’espansione delle MDSC nel midollo osseo, potesse indurre cambiamenti adattativi benefici nelle cellule di mieloma, inclusi la modifica del metabolismo mitocondriale, l’aumento della “fitness” e della resistenza allo stress. I risultati generati hanno fornito prove di un’attivazione basale della UPR mitocondriale, un programma trascrizionale attivato da diverse forme di stress mitocondriale, nelle cellule primarie di mieloma derivate dai pazienti e nelle linee cellulari di mieloma umano, dove sostiene la crescita cellulare. Inoltre, ho identificato un ruolo protettivo diretto della deprivazione parziale di arginina dalla morte cellulare indotta da stress nelle cellule di mieloma e ho verificato la sua rilevanza fisiopatologica sia in vitro che in vivo. Nel complesso, il mio lavoro ha identificato nuove dipendenze nelle cellule di mieloma e aperto la strada allo studio del loro meccanismo e all’ulteriore valutazione come nuove opzioni terapeutiche.

Multiple myeloma (MM), the second most common haematological malignancy, is a still incurable cancer characterized by the proliferation of monoclonal plasma cells (PC) at multiple foci in the bone marrow and by end-stage organ diseases. Identification of new vulnerabilities in myeloma cells is needed to offer additional options for therapeutic interventions. Mitochondria in cancer cells are attracting special attention, not only for their fundamental energy-producing function, but also for their roles in redox balance, apoptosis, anabolic and catabolic metabolism. Very little is currently known on mitochondrial function in MM cells, but recent reports of abundant mitochondria and sizeable mitophagy predict relevant cell-intrinsic roles. Interestingly, constitutive mild mitochondrial stresses revealed the ability to increase cellular fitness and resistance to subsequent perturbations. This process, known as mitohormesis, proved able to extend healthspan and lifespan in different organisms, including mammals, and we hypothesised it could play beneficial roles for cancer pathobiology. Furthermore, MM is known to develop and progress by establishing vicious interactions within the bone marrow multicellular milieu, including expanded myeloid derived suppressor cells (MDSC). Whether mitochondria in MM cells are involved in these interactions is undetermined. Building on this rationale, in my PhD project I set out to investigate the existence of constitutive mitochondrial stress in malignant PCs and its cell-intrinsic significance and to explore the involvement of mitochondria in MM cell adaptation to environmental stress. In particular, we tested if arginine deprivation due to MDSC expansion could induce beneficial adaptive changes in MM cells, including mitochondrial metabolic rewiring, heightening fitness and stress resistance. The results generated provide original evidence of distinctive basal activation of the mitochondrial unfolded protein response, a mitochondrial-to-nuclear transcriptional program activated by several forms of mitochondrial stress, in patient-derived MM cells as well as in human myeloma cell lines, where it sustains cell growth. Moreover, I identified a direct protective role of partial arginine starvation from stress-induced cell death in MM cells and challenged its pathophysiological relevance in vitro and in vivo. Overall, my work unveils new targetable addictions and paves the way for their mechanistic dissection and further evaluation as novel therapeutic options.