Marcatori di sonno per la fenoconversione all'interno dello spettro delle alfa-sinucleinopatie

Isolated rapid eye-movement (REM) sleep behavior disorder (iRBD) is classified as a REM sleep parasomnia, that takes its stand at the beginning of the α-synucleinopathies spectrum. Since its role as an important risk factor of conversion within this field, the identification of timely biomarkers, but also protective factors against neurodegeneration is a leading objective. By means of three different studies, my PhD dissertation aimed to explore the role of behavioral, neuropsychological and neurophysiological measures, as possible early markers for disease progression in iRBD patients. The first study explored the role of cognitive reserve (CR) in iRBD in two ways. First, we evaluated the impact of CR on the cognitive functioning of iRBD patients and provided the first preliminary findings supporting CR as a possible protective factor in iRBD. Second, we combined CR and brain reserve (BR) measures in order to evaluate their interaction and influence on pathological burden and cognitive performance in iRBD. In this context, we not only replicated previous evidence linking slow waves (SW) disruption to cognitive impairment, but we also suggested a novel interaction between pathological burden and SW sleep dynamics in iRBD. The second study aimed to explore the possible presence of early peripheric cholinergic dysfunction in iRBD. The results demonstrated the presence of pupillary light reflex alterations which were associated with poorer performances in visuospatial and visuoperceptive processing, further indicating the presence of an underlying cholinergic dysfunction and supporting the role of pupillometry in this context. Finally, the third was a pilot study with the aim of evaluating the possible presence of temporal processing and sensorimotor synchronization dysfunctions in iRBD and to investigate resting-state electroencephalographic rhythms. The results suggested the presence of an executive-based dysfunction underlying timing-related impairments in iRBD and provided further insights into the nature of individual’s intrinsic rhythmicity. Altogether these different aspects of iRBD pathology shaped a complex puzzle concerning the different dysfunctions, pathophysiological causes, disease mechanisms and future clinical trajectories that these patients may come across in their path. The present PhD dissertation adds a little piece to the puzzle of the current knowledge in this field, but I hope that this will contribute to paving the way for future therapeutic research.

Il disturbo comportamentale in sonno REM isolato (iRBD) è classificato come una parasonnia del sonno REM, che si colloca all'inizio dello spettro delle α-sinucleinopatie. Dato il suo ruolo come importante fattore di rischio di fenoconversione all’interno di questo ambito, l'identificazione di biomarcatori precoci, così come di fattori protettivi contro la neurodegenerazione, rappresenta un obiettivo primario. Tramite tre differenti studi, la mia tesi di dottorato ha cercato di esplorare il ruolo di diverse misure comportamentali, neuropsicologiche e neurofisiologiche, quali possibili marcatori precoci di fenoconversione nei pazienti affetti da iRBD. Il primo studio ha esplorato il ruolo della riserva cognitiva (CR) nell'iRBD in due modi. Innanzitutto, abbiamo valutato l'impatto della CR sul funzionamento cognitivo dei pazienti con iRBD, fornendo le prime evidenze a sostegno della CR come possibile fattore protettivo. In secondo luogo, abbiamo combinato misure di CR e riserva cerebrale (BR) per valutarne l'interazione e l'influenza sul carico patologico e sulle prestazioni cognitive nei pazienti con iRBD. In questo contesto, non solo abbiamo replicato le evidenze precedenti che collegano le alterazioni delle onde lente (SW) al deterioramento cognitivo, ma abbiamo anche suggerito una nuova interazione tra carico patologico e dinamiche del sonno a onde lente nell'iRBD. Il secondo studio aveva l’obiettivo di esplorare la possibile presenza di una disfunzione colinergica precoce a livello periferico nell'iRBD. I risultati hanno dimostrato la presenza di alterazioni nel riflesso pupillare alla luce, associate a prestazioni inferiori nell'elaborazione visuospaziale e visuopercettiva, fornendo prove a supporto della presenza di una disfunzione colinergica sottostante e supportando il ruolo della pupillometria in questo contesto. Infine, il terzo è uno studio pilota che aveva lo scopo di valutare la possibile presenza di disfunzioni nell’elaborazione temporale e nella sincronizzazione sensorimotoria nell'iRBD e indagare i ritmi elettroencefalografici a riposo. I risultati hanno suggerito la presenza di una disfunzione esecutiva che potrebbe sottostare alle alterazioni nell’elaborazione temporale e nella sincronizzazione sensorimotoria nei pazienti affetti da iRBD e hanno fornito ulteriori intuizioni rispetto alla natura della ritmicità intrinseca dell'individuo. Nel complesso, questi diversi aspetti hanno permesso di delineare un puzzle complesso riguardante le varie disfunzioni, le cause fisiopatologiche, i meccanismi del disturbo e le possibili traiettorie cliniche che i pazienti affetti da iRBD possono incontrare nel loro percorso di malattia. La presente tesi di dottorato aggiunge un piccolo tassello al puzzle della conoscenza attuale in questo campo, con la speranza che possa contribuire ad aprire la strada a future ricerche terapeutiche.