The role of MFSD2A in the resolution of colorectal cancer-promoting inflammation: implications for innovative therapies

La connessione tra infiammazione e progressione tumorale rappresenta un fattore patogenetico chiave nel cancro al colon retto (CRC). È quindi necessario sviluppare strategie terapeutiche in grado di ridurre il microambiente pro-infiammatorio senza compromettere le difese immunitarie fisiologiche o l’immunità antitumorale. I mediatori endogeni pro-risolutivi specializzati (SPMs), derivati principalmente dagli acidi grassi polinsaturi ω-3, l’acido docosaesaenoico (DHA) e l’acido eicosapentaenoico, promuovono attivamente la risoluzione dell’infiammazione e mostrano effetti antitumorali in modelli preclinici, incluso il CRC. Tuttavia, le vie endogene che regolano questa risoluzione rimangono poco conosciute. Questo studio indaga il ruolo del trasportatore endoteliale Major Facilitator Superfamily Domain-containing protein 2A (MFSD2A), un regolatore chiave dell’assorbimento di DHA e della biosintesi degli SPM, nella modulazione del microambiente infiammatorio nel CRC. Sulla base dei nostri precedenti risultati, che mostravano come la disfunzione di MFSD2A comprometta la produzione di SPM in pazienti con colite ulcerosa, abbiamo studiato se influenzi analogamente l’infiammazione associata al CRC. Analisi trascrittomiche e lipidomiche hanno mostrato che MFSD2A mantiene l’equilibrio tra fenotipi pro-risolutivi e pro-infiammatori nelle cellule endoteliali derivate da CRC. L’overespressione di MFSD2A promuove la produzione di SPM e sopprime gli eicosanoidi, riducendo la proliferazione tumorale in vitro e la crescita tumorale in vivo. Grazie ad analisi lipidomiche in modelli di CRC su topi umanizzati, l’MFSD2A endoteliale aumenta i metaboliti derivati dal DHA e riduce i lipidi pro-infiammatori. Co-culture in vitro e modelli murini transgenici hanno mostrato che MFSD2A promuove la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M2 pro-risolutivo e diminuisce l’accumulo di macrofagi associati al tumore. Nel modello murino transgenico inducibile con espressione endoteliale specifica, l’induzione di Mfsd2a ha ridotto la crescita tumorale, in particolare quando attivata prima o nelle fasi precoci della carcinogenesi, ed ha aumentato l’infiltrazione di cellule T CD8⁺, favorendo così un microambiente tumorale pro-risolutivo. I nostri risultati rivelano un nuovo asse lipidico-immunitario endoteliale che collega il metabolismo vascolare alla risoluzione immunitaria innata e adattativa, offrendo un nuovo quadro concettuale per il targeting dell’infiammazione associata al tumore.

The intrinsic connection between inflammation and tumor promotion is well established and represents a key pathogenic factor in colorectal cancer (CRC). Therefore, reducing pro-inflammatory milieu without impairing physiological immune defenses or anti-tumor immunity becomes a desirable therapeutic strategy. Endogenous specialized pro-resolving mediators (SPMs), primarily derived from the ω-3 polyunsaturated fatty acids docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid, actively promote the resolution of inflammation and have shown anti-tumor effects in several preclinical models, including CRC. However, the endogenous pathways controlling inflammation resolution during CRC remain to be elucidated. This study investigates the role of the endothelial transporter Major Facilitator Superfamily Domain-containing protein 2A (MFSD2A), a regulator of DHA uptake and SPM biosynthesis in modulating the inflammatory microenvironment in CRC. Building on our previous findings describing MFSD2A as impairing SPM production in patients with ulcerative colitis, we aimed to explore its functions in CRC-associated inflammation. Transcriptomic and lipidomic analysis revealed that MFSD2A assists the balance between pro-resolving and pro-inflammatory phenotypes in CRC-derived endothelial cells. Moreover, MFSD2A overexpression promotes SPM production while suppressing eicosanoid production, leading to reduced tumor cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. By lipidomic analysis of experimental CRC models in humanized mice, we showed that endothelial MFSD2A enhances the biosynthesis of DHA-derived metabolites while suppressing pro-inflammatory lipid production. By integrating results from in vitro co-culture and transgenic mouse models, we showed that MFSD2A promoted macrophage polarization toward a pro-resolving, non-tumor-associated M2 phenotype and decreased tumor-associated macrophage accumulation. Moreover, in the endothelial-specific inducible transgenic mouse model, Mfsd2a induction reduced tumor growth, particularly when activated before or at early stages of carcinogenesis, and enhanced CD8⁺ T cell infiltration, thus fostering a pro-resolving tumor microenvironment. Our findings uncover a novel endothelial lipid/immune axis that couples vascular metabolism to innate and adaptive immune resolution, offering a new framework for targeting tumor-associated inflammation.