Unraveling the role of the alarmin HMGB1 in the ageing process

High Mobility Group Box 1 (HMGB1) è una proteina nucleare che, in condizioni fisiologiche, è prevalentemente localizzata nel nucleo. In seguito a stress cellulare, può traslocare nel citosol ed essere rilasciata nello spazio extracellulare, dove regola la rigenerazione tissutale e le risposte infiammatorie in modo dipendente dallo stato redox. Le attività biologiche di HMGB1 sono state associate a diversi hallmark dell’invecchiamento, e HMGB1 è stata recentemente proposta come biomarcatore di fragilità. In questo studio abbiamo ipotizzato che l’invecchiamento promuova il rilascio di HMGB1 a causa di uno stress cellulare cronico, determinando un’alterazione dell’omeostasi intracellulare e una deregolazione dell’infiammazione. In accordo con questa ipotesi, topi wild-type anziani mostravano una riduzione dei livelli tissutali di HMGB1, un aumento della traslocazione citosolica e livelli circolanti elevati di HMGB1. Tale riduzione risultava particolarmente evidente nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico. Utilizzando un modello inducibile di knockout totale di HMGB1 (tKO), abbiamo osservato che la carenza di HMGB1 non influisce sulla sopravvivenza, ma induce alterazioni metaboliche, combinando caratteristiche di invecchiamento precoce in età adulta con effetti parzialmente protettivi durante l’invecchiamento. I topi tKO non mostravano il tipico aumento di peso associato all’età, principalmente a causa di una ridotta accumulazione di tessuto adiposo, probabilmente dovuta a una diminuita capacità proliferativa dei preadipociti e a una più ampia alterazione dell’omeostasi metabolica. Coerentemente, l’omeostasi del glucosio risultava alterata, con un utilizzo del glucosio compromesso nei topi adulti e una protezione parziale dall’insulino-resistenza durante l’invecchiamento. I topi tKO sviluppavano un fenotipo simile alla sarcopenia a esordio precoce, che non peggiorava con l’età, suggerendo che la carenza di HMGB1 anticipi i difetti associati all’invecchiamento attenuando al contempo i fenotipi infiammatori legati all’età, probabilmente a causa della ridotta presenza extracellulare di HMGB1. In modo coerente, un modello di knockout specifico per il muscolo (mKO) non mostrava rilevanti alterazioni metaboliche, ma evidenziava una disfunzione muscolare precoce che peggiorava progressivamente con l’invecchiamento. Questo supporta un ruolo della HMGB1 extracellulare nel sostenere l’infiammazione cronica che guida la progressione della sarcopenia. Nel complesso, HMGB1 risulta fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi tissutale durante l’invecchiamento, in particolare nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, e le sue funzioni, intracellulari ed extracellulari, la rendono un potenziale bersaglio terapeutico. Strategie volte a prevenire il rilascio di HMGB1 potrebbero preservare l’omeostasi intracellulare limitando al contempo il deterioramento tissutale guidato dall’infiammazione.

High Mobility Group Box 1 (HMGB1) is a nuclear protein that, in physiological conditions, is predominantly localized in the nucleus. Upon cellular stress, it can translocate to the cytosol and can be released extracellularly, where it regulates tissue regeneration and inflammatory responses in a redox-state-dependent manner. HMGB1 bioactivities has been associated with several hallmarks of aging, and HMGB1 has been recently proposed as a biomarker of frailty. Here we hypothesized that aging promotes HMGB1 release due to chronic cellular stress, leading to impaired intracellular homeostasis and dysregulated inflammation. Accordingly, aged wildtype mice showed reduced tissue HMGB1 levels, increased cytosolic translocation, and elevated circulating HMGB1. This reduction was particularly evident in adipose tissue and skeletal muscle. Using an inducible whole-body HMGB1 knockout (tKO) model, we found that HMGB1 deficiency does not affect survival but induces metabolic alterations, combining features of premature aging in adulthood with partial protective effects during aging. tKO mice did not exhibit the typical age associated weight gain, largely due to reduced fat accumulation, likely reflecting decreased preadipocyte proliferative capacity and broader disruption of metabolic homeostasis. Consistently, glucose homeostasis was altered, with impaired glucose utilization in adult mice and partial protection from insulin resistance during aging. tKO mice developed an early-onset sarcopenia-like phenotype, that did not worsen with aging, suggesting that HMGB1 deficiency anticipates age-related defects while attenuating age-associated inflammatory phenotypes, possibly due to reduced extracellular HMGB1. Consistently muscle-specific HMGB1 knockout (mKO) model showed no major metabolic alterations but exhibited premature muscle dysfunction, which progressively worsened with aging. This supports a role for extracellular HMGB1 in sustaining chronic inflammation driving sarcopenia progression. Overall, HMGB1 is critical for tissue homeostasis during aging, particularly in skeletal muscle and adipose tissue, and its dual intracellular and extracellular functions highlight it as a potential therapeutic target. Strategies aimed at preventing HMGB1 release may preserve intracellular homeostasis while limiting inflammation-driven tissue deterioration.