Unravelling the role of Integrated Stress Response signalling in metastatic Breast Cancer bioenergetics

La risposta integrata allo stress (ISR) è una via adattativa conservata dal punto di vista evolutivo che media la riprogrammazione della traduzione in risposta allo stress microambientale, spesso sfruttata dalle cellule tumorali per favorire la metastasi. Per rivelare nuove vulnerabilità bersagliabili nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), il sottotipo di carcinoma mammario più aggressivo, caratterizzato da un'elevata propensione alla metastasi e da opzioni terapeutiche limitate, qui chiariamo i meccanismi attraverso i quali l'ISR soddisfa il fabbisogno energetico delle cellule metastatiche. Dimostriamo che il TNBC presenta i livelli più elevati di ISR tra tutti i sottotipi di carcinoma mammario, in correlazione con una ridotta sopravvivenza globale. L'ISR potenzia specificamente la sintesi delle proteine mitocondriali, determinando a livello fenotipico una frammentazione reversibile e un'alterazione della morfologia e della struttura delle creste mitocondriali e, a livello funzionale, la soppressione dell'assorbimento del calcio a livello mitocondriale, del metabolismo ossidativo e di quello del carbonio. Contemporaneamente, l'ISR promuove uno spostamento verso l'ossidazione degli acidi grassi, aumentando l’espressione della carnitina palmitoiltransferasi 1A (CPT1A). A livello del metabolismo lipidico, l'ISR determina la deplezione degli acidi grassi monoinsaturi determinando la riduzione della stearoil-CoA desaturasi 1 (SCD1) e stabilendo un feedback loop bidirezionale che stabilizza uno stato cellulare mesenchimale e resistente allo stress e promuove l'invasività delle cellule di TNBC. Nonostante le conseguenze pro-ferroptotiche della deplezione di MUFA, l'ISR conferisce resistenza alla ferroptosi attraverso una regolazione positiva coordinata di SLC7A11 e una regolazione negativa del recettore 1 della transferrina (TFR1) e delle fosfatidilcoline con legame etere (PC-Os), creando una barriera ferroptotica a più livelli che si traduce in un aumento di sopravvivenza a lungo termine in condizioni di stress. Nel loro insieme, questi risultati definiscono l'ISR come coordinatore centrale dell'adattamento metabolico nel TNBC che guida simultaneamente la riprogrammazione invasiva e la resistenza alla ferroptosi, identificando i suoi effettori a valle come potenziali bersagli terapeutici in questa malattia aggressiva.

The Integrated Stress Response (ISR) is an evolutionarily conserved adaptive pathway that mediates translation reprogramming in response to microenvironmental stress, often hijacked by cancer cells to promote metastasis. To reveal novel targetable vulnerabilities in Triple-negative Breast Cancer (TNBC), the most aggressive breast cancer subtype, characterized by high metastatic propensity and limited therapeutic options, here we elucidate the mechanisms by which ISR accommodates the energy demands of metastatic cells. We show that TNBC exhibits the highest level of ISR among all breast cancer subtypes, correlating with reduced overall survival. ISR specifically enhances mitochondrial proteins synthesis, resulting phenotypically in reversible fragmentation and altered cristae morphology and functionally in the suppression of mitochondrial calcium uptake, oxidative and carbon metabolism. Concurrently, ISR promotes a shift towards fatty acid oxidation, upregulating Carnitine Palmitoyltransferase 1A (CPT1A). At the lipid metabolic level, ISR drives depletion of monounsaturated fatty acids through Stearoyl-CoA Desaturase 1 (SCD1) downregulation, establishing a bidirectional feedback loop that stabilizes a mesenchymal, stress-resistant cellular state and promotes TNBC cells invasiveness. Despite the pro-ferroptotic consequences of MUFA depletion, ISR confers ferroptosis resistance through coordinated upregulation of SLC7A11 and downregulation of transferrin receptor 1 (TFR1) and ether-linked phosphatidylcholines (PC-O), establishing a multi-layered ferroptotic barrier that translates into a long-term survival advantage under challenge. Together, these findings define the ISR as a central coordinator of metabolic adaptation in TNBC that simultaneously drives invasive reprogramming and ferroptosis resistance, identifying its downstream effectors as rational therapeutic targets in this aggressive disease.