MAPPING STRUCTURAL AND FUNCTIONAL MRI CORRELATES OF CLINICAL DISABILITY AND COGNITIVE IMPAIRMENT IN PEDIATRIC MS

Durante questo corso di dottorato di ricerca, sono state applicate diverse tecniche avanzate di risonanza magnetica (RM) in pazienti pediatrici con sclerosi multipla (SM) per caratterizzare i substrati neuroanatomici del deterioramento cognitivo, per esplorare la complessa interazione tra i processi maturativi della sostanza grigia (SG) e il danno correlato alla malattia e per individuare in vivo potenziali meccanismi patogenetici. Un’inefficiente regolazione dell'interazione funzionale tra diverse aree del sistema dell’ attenzione sostenuta a causa del danno macro- e micro-strutturale della sostanza bianca (SB) è stata identificata come un potenziale substrato del deterioramento cognitivo nei pazienti pediatrici con SM. In un setting longitudinale, abbiamo osservato che i pazienti pediatrici con SM vanno incontro ad alterazioni dello sviluppo della SG in diverse regioni corticali e sottocorticali ed a progressiva atrofia nella maggior parte di queste regioni. Queste anomalie apparivano solo parzialmente correlate alle lesioni focali tipiche della SM, suggerendo così l'esistenza di processi neurodegenerativi precoci, indipendenti dalle lesioni della SB. Inoltre, un QI più elevato, misura indiretta della riserva cognitiva nei pazienti pediatrici, è risultato un fattore protettivo contro il danno della SG, essendo associato a minor deviazione dai volumi attesi per età di specifiche regioni di SG. Focalizzandoci sul talamo, abbiamo osservato una tendenza all'atrofia di questa struttura ed abbiamo rilevato anomalie microstrutturali utilizzando diverse misure quantitative di RM (anisotropia frazionaria, diffusività media e rapporto T1/T2). Segmentando il talamo e la SB talamica in bande concentriche partendo dall'interfaccia liquor/talamo, abbiamo osservato anomalie microstrutturali nelle bande più vicine al liquor e in quelle più vicine alla SB. Inoltre, le alterazioni rilevate all'interfaccia liquor/talamo correlavano con la riduzione dello spessore corticale, mentre quelle all’interfaccia talamo/SB con il volume delle lesioni della SB. Questi risultati supportano l'ipotesi di processi patologici eterogenei: degenerazione retrograda da lesioni della SB e danno mediato dal liquor, che portano ad anomalie microstrutturali talamiche precedenti la perdita di sostanza. In un setting longitudinale, abbiamo identificato diversi predittori del decorso di malattia e della prognosi nei pazienti pediatrici con SM. Un intervallo tempo più breve tra l’esordio di malattia e la prima ricaduta appariva associato alla presenza di lesioni del nervo ottico, mentre un intervallo più lungo all'esposizione al trattamento. La localizzazione delle lesioni alla prima RM insieme all'attività di malattia durante i primi 2 anni correlava con il tasso di recidiva annualizzato in 9 anni di follow-up. Il coinvolgimento di siti clinicamente eloquenti (come il nervo ottico, il tronco cerebrale e il midollo spinale) insieme alla disabilità ed all'attività neuroradiologica durante i primi 2 anni di malattia sono stati individuati come predittori della disabilità a 9 anni. Infine, analizzando i dati del Registro Italiano Sclerosi Multipla, abbiamo dimostrato che rispetto ai pazienti pediatrici con SM ad esordio post-pubere, i pazienti con SM con esordio pre-pubere impiegano più tempo dall'insorgenza della malattia per convertire al fenotipo secondariamente progressivo e per raggiungere più elevati livelli di disabilità. Questi risultati evidenziano una diversa storia naturale della SM pediatrica pre- e post-pubere che indica l'esistenza di meccanismi fisiopatologici specifici ed una maggiore capacità di recupero nei pazienti pediatrici più giovani.

During this PhD research course, different advanced MRI techniques were applied in pediatric multiple sclerosis (MS) patients to characterize the neuroanatomical substrates of cognitive impairment, to explore the complex interplay between gray matter (GM) maturational processes and disease-related damage and to unravel in vivo potential pathogenetic mechanisms. In details, inefficient regulation of the functional interaction between different areas of sustained attention system due to abnormal white matter (WM) integrity was identified as a potential substrate of cognitive impairment in pediatric MS patients. In a longitudinal setting, we observed that pediatric MS patients experienced failures in GM development in several cortical and sub-cortical regions, as well as GM atrophy progression in most of these regions. These abnormalities were only partially related to focal MS lesions, thus suggesting the existence of early neurodegenerative processes independent from WM lesions. Furthermore, higher IQ, a proxy of cognitive reserve in pediatric patients, resulted as a protective factor against GM damage, being associated with reduced deviations from age-expected volumes of specific GM regions at baseline and during the follow-up. Focusing on the thalamus, we observed a trend toward thalamic atrophy and we detected significant microstructural abnormalities as assessed by using different quantitative MRI measure (fractional anisotropy, mean diffusivity and T1/T2-weighted ratio). Segmenting the thalamus and thalamic WM into concentric bands originating from CSF/thalamus interface, we observed significant microstructural abnormalities in bands nearest to CSF and in those closest to WM. Moreover, the abnormalities detected at CSF/thalamus interface correlated with cortical thickness reduction, while those at thalamus/WM interface with WM lesion volume. These findings support the hypothesis of heterogeneous pathological processes, including retrograde degeneration from WM lesions and CSF-mediated damage, leading to thalamic microstructural abnormalities, likely preceding macroscopic tissue loss. In a longitudinal setting, we identified several predictors of disease course and prognosis in pediatric MS patients. Shorter time to first relapse was predicted by optic nerve lesions, while longer time was predicted by high-efficacy treatment exposure. Lesion location at baseline MRI scan together with disease activity during the first 2 years of disease significantly accounted for annualized relapse rate over 9-year of follow-up. The involvement of clinically eloquent sites (such as the optic nerve, brainstem, and spinal cord) at baseline, together with disability and MRI activity during the first 2 year of disease were found as significant predictors of 9-year disability. Finally, analyzing data from the Italian MS Register, we showed that compared to post-pubertal, pre-pubertal onset pediatric MS patients took longer time from disease onset to convert to secondary progressive phenotype and to reach irreversible Expanded Disability Status Scale scores of 3, 4, and 6. These findings highlight a different natural history of pre- vs post-pubertal onset pediatric MS, pointing towards the existence of specific pathophysiological mechanisms, combined with a greater capacity of recovery to counteract damage, in younger pediatric MS patients.