INVESTIGATING HEALTHY AND PATHOLOGICAL AGING THROUGH MULTIMODAL MRI CONNECTOMICS

Le malattie neurodegenerative e l'invecchiamento condividono due caratteristiche principali: una progressione insidiosa e un selettivo deterioramento di specifiche regioni cerebrali. L'irreversibilità e la costante progressione delle manifestazioni cliniche sono caratteristiche comuni tra l'invecchiamento cerebrale e le condizioni di neurodegenerazione. Studi recenti evidenziano la presenza di una vulnerabilità regionale selettiva e definiscono le caratteristiche cliniche delle diverse malattie neurodegenerative. Inoltre, l'invecchiamento sembra influenzare specifiche regioni del cervello e partecipare con un effetto additivo all'insorgenza di malattie neurodegenerative. Tecniche avanzate di risonanza magnetica (MRI), tra cui l'imaging del tensore di diffusione e la risonanza magnetica funzionale in stato di riposo, consentono di esplorare il ruolo delle alterazioni strutturali e funzionali nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative e di fare luce sull'interazione tra queste due condizioni. In questa tesi, ho inizialmente applicato approcci basati sulla teoria dei grafi e tecniche di connettomica per studiare i cambiamenti strutturali e funzionali del cervello nello spettro della demenza frontotemporale – sclerosi laterale amiotrofica (FTD-SLA), come modello di neurodegenerazione. Nella seconda parte, mi sono concentrata sull'invecchiamento fisiologico per individuare i marcatori strutturali e funzionali di vulnerabilità cerebrale. Nel caratterizzare i diversi fenotipi all’interno dello spettro FTD-SLA, i pazienti affetti da SLA mostravano una degenerazione del network motorio ed extra-motorio, mentre i pazienti con sclerosi laterale primaria presentavano un danno maggiormente diffuso. Inoltre, esaminando i correlati neurali associati al declino cognitivo, nei pazienti affetti da SLA con deficit cognitivo/comportamentale è stato riscontrato un ruolo maladattativo della riorganizzazione funzionale, in presenza di un danno strutturale paragonabile a pazienti SLA cognitivamente normali. Questi risultati sembrano supportare l'ipotesi secondo cui la SLA con deterioramento cognitivo/comportamentale possa considerarsi una variante fenotipica della SLA, piuttosto che una conseguenza del peggioramento della malattia. Nell’approfondire il ruolo svolto dall'invecchiamento, i nostri studi hanno mostrato un potenziale pattern funzionale e strutturale di vulnerabilità. Infine, ho utilizzato una tecnica recente, modello NODDI, per studiare l'integrità della sostanza bianca in una coorte di giovani e anziani. Le analisi hanno evidenziato un danno maggiore nelle fibre delle regioni frontali che appaiono come le più vulnerabili all'invecchiamento, seguite dalle fibre parietali e temporali. Complessivamente, i nostri studi suggeriscono come l’analisi di connettività del network cerebrale possa essere utile a chiarire se il danno causato dalla neurodegenerazione costituisca una forma accelerata di invecchiamento o un processo distinto.

Neurodegenerative disorders and aging share two main characteristics: an insidious progression and a selective predilection in the breakdown of specific brain regions. Irreversibility and steady progression of clinical manifestations are also common features between brain aging and neurodegenerative conditions. The most recent evidence suggests that selective regional vulnerability exists and defines the clinical features of different neurodegenerative diseases, as well as aging seems to affect specific brain regions paving the way (additive effect) to the onset of neurodegenerative diseases. Recent magnetic resonance imaging (MRI) advanced techniques, including diffusion tensor imaging and resting state functional MRI, allow to explore the role of structural and functional alterations in aging and neurodegenerative diseases and to shed light on the interplay between healthy aging and pathological conditions. In this thesis, firstly I have applied graph theory-based approaches and connectomics to explore brain structural and functional changes across Frontotemporal dementia – amyotrophic lateral sclerosis (FTD-ALS) spectrum, as a model of neurodegeneration, with the goal of mapping spatiotemporal patterns of degeneration in these conditions. In the second part, I moved the focus on healthy aging to identify structural and functional brain signs of vulnerability. Results within the FTD-ALS spectrum revealed a considerable motor and extra-motor network degeneration in ALS patients and an even more widespread damage in primary lateral sclerosis patients. Moreover, a maladaptive role of functional rearrangements in ALS with cognitive/behavioral impairment concomitantly with similar structural alterations compared to ALS cognitively normal was found when I investigated the neural correlates of cognitive impairment. This seems to support the hypothesis that ALS with cognitive/behavioral impairment might be considered as a phenotypic variant of ALS, rather than a consequence of disease worsening. Focusing on the role played by aging, our findings showed potential functional and structural pattern of vulnerability. Finally, the application of a recent technique to investigate white matter integrity using the NODDI model in a cohort of young and older adults showed that the fibers of frontal regions are characterized by greater damage and are the most vulnerable to aging, followed by the parietal and temporal fibers. Taken together, our studies suggest that the assessment of network connectivity through graph-based analyses, connectomics and novel diffusion MRI model in aging and neurodegenerative disorders is useful in order to answer the question of whether neurodegeneration-related patterns of damage represent accelerated aging or a distinct process.