A molecular and environmental approach to dissect disease heterogeneity in multiple sclerosis

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia dal decorso clinico molto eterogeneo. Alcuni pazienti accumulano scarsa o nessuna disabilità, mentre in altri la malattia è estremamente attiva negli anni e porta a un rapido deterioramento delle funzioni neurologiche, che colpisce in modo severo la loro qualità di vita. Nonostante numerosi progressi nella comprensione della malattia e la disponibilità, al giorno d’oggi, di molti farmaci che sono in grado di limitare le manifestazioni della SM, i meccanismi biologici alla base di tale eterogeneità sono ancora in gran parte non noti. Nel presente progetto di dottorato il nostro scopo è quello di studiare alcuni degli aspetti che caratterizzano l’ampio spettro di manifestazioni cliniche della SM, utilizzando misure di attività di malattia, di severità e di progressione. L’obiettivo ultimo è quello di aprire la strada ad un futuro trattamento personalizzato della SM, nonché al possibile sviluppo di nuovi farmaci. A tal fine, abbiamo impiegato un ampio corredo di dati clinici, molecolari (genetici, epigenetici, di espressione genica, neurofilamenti) ed epidemiologici (fattori ambientali) per acquisire una comprensione trasversale su alcuni dei meccanismi coinvolti. Nello studio dei fattori genetici associati alla attività di malattia abbiamo messo in evidenza alcuni loci che codificano per fondamentali regolatori del sistema immunitario, come le semaforine e NAMPT, e che pertanto rappresentano promettenti candidati per una futura validazione. A tal proposito, il nostro lavoro fornisce anche evidenza di tipo causale che i livelli di vitamina D si associano alla attività di malattia. Come aspetto chiave di questo lavoro numerose evidenze derivanti dai dati di genetica, epigenetica e dei fattori ambientali hanno evidenziato l’importanza di geni correlati all’attività degli ormoni sessuali, suggerendo fortemente che il loro noto effetto sul sistema immunitario può essere responsabile delle manifestazioni di malattia, e che la pubertà è lo scenario chiave in cui la patogenesi della SM prende luogo. Inoltre, abbiamo scoperto un locus nel gene HIF1A che ha effetto nel condizionare la suscettibilità a sviluppare la SM secondariamente progressiva, come dimostrato da diversi livelli di evidenza che coinvolgono l’espressione genica, la metilazione del DNA, la farmacogenomica, i neurofilamenti e le iron rim lesion (lesioni con orletto paramagnetico). In conclusione, i nostri risultati forniscono un importante approfondimento su diversi processi coinvolti nel determinare l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche della SM, e suggeriscono fortemente l’efficacia di un approccio integrato nello studio di malattie complesse multifattoriali.

Multiple Sclerosis (MS) is very heterogenous in its clinical course. Over the years, some patients develop no or mild disability, while in others the disease is extremely active and leads to a rapid deterioration of neurological functions that severely affects their quality of life. Despite great advancements in understanding some of the mechanisms related to the disease and the availability of many drugs that can hamper its manifestations, the biological basis underlying such heterogeneity is still largely unknown. In this PhD project, we aimed to study some of the aspects that characterize the clinical diversity of MS, adopting measures of disease activity, severity, and progression. The ultimate goal is to pave the way to treatment tailoring and potentially to future drug development. To achieve our aims, we took advantage of a broad set of information on the clinical, molecular (genetic, epigenetic, transcriptomic, neurofilaments), and epidemiological (environmental factors) level, to gain a comprehensive insight on some of the explored mechanisms. In the genetic study of disease activity, we were able to prioritize some loci that are fundamental in the modulation of the immune system, as for the Semaphorins and the NAMPT, and that represent promising candidates for future targeted validation. In this regard, we also provide evidence that vitamin D levels causally affect disease activity. As a key point, in this project multiple independent evidence coming from the genetic, the epigenetic and the environmental studies pointed out a role of genes related to the activity of sex hormones, strongly suggesting that their known effect on the immune system is responsible for disease manifestations, and that puberty is the fundamental scenario in which the MS pathobiology takes place. Finally, we discovered a novel locus in the HIF1A gene that affects the susceptibility to develop secondary progressive MS, likely driving chronic silent inflammation through the response to oxidative stress, as demonstrated by multiple levels of evidence involving gene expression, methylation, pharmacogenomics, neurofilament levels and the paramagnetic rim lesions. In conclusions, our findings provide a meaningful insight on different processes that are important in driving clinical heterogeneity in MS, prompting the effectiveness of an integrated approach when studying complex multifactorial diseases.