Eccitotossicità da glutammato in pazienti affetti da metastasi cerebrali da tumore del polmone, tumore della mammella e melanoma trattate mediante radiochirurgia stereotassica Gamma Knife

Background Le metastasi cerebrali (BM) rappresentano le neoplasie più frequenti del sistema nervoso centrale (SNC), e i tumori primitivi più comunemente coinvolti sono il melanoma, il carcinoma polmonare e il carcinoma mammario. La localizzazione nel SNC è associata a una prognosi sfavorevole, e la radiochirurgia stereotassica (SRS) rappresenta un’opzione terapeutica per i pazienti con un buon performance status. Il glutammato (Glu) è un neurotrasmettitore che svolge un ruolo facilitante nella carcinogenesi e nella progressione dei tumori maligni, oltre che nei processi di eccitotossicità. L’efflusso di Glu dal cervello è regolato dagli scavenger glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT), glutammato-piruvato transaminasi (GPT) e lattato deidrogenasi (LDH), con aspartato e lattato come cataboliti. Nei tumori in stadio avanzato, l’efflusso di Glu dal cervello sembra essere compromesso, con conseguente aumento dei livelli ematici di Glu, dove gli scavenger esercitano un ruolo protettivo. La nostra ipotesi è che i livelli sierici di Glu e dei suoi scavenger siano correlati alla neuroinvasione e alla risposta al trattamento nei pazienti con BM e possano rappresentare potenziali biomarcatori per il decorso e la prognosi delle metastasi cerebrali. Materiali e Metodi I livelli sierici di scavenger del Glu (GOT1, GPT e LDH), Glu, aspartato e lattato sono stati raccolti nei pazienti inclusi nello studio, suddivisi in tre gruppi: A) Gruppo BM: pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma polmonare, mammario o melanoma, trattati con SRS. B) Gruppo Controllo-1: pazienti con carcinoma polmonare, mammario o melanoma senza metastasi cerebrali. C) Gruppo Controllo-2: pazienti con lesioni intracraniche benigne (meningiomi, schwannomi vestibolari) trattati con SRS. Nei gruppi A e C, i metaboliti sierici e gli scavenger sono stati analizzati prima e dopo il trattamento con SRS (a 3, 6 e 9 mesi), mentre nel gruppo B l’analisi è stata effettuata una sola volta. Il confronto dei livelli ematici nei gruppi A e C permette di identificare le differenze legate alla malignità, il ruolo della SRS e l’associazione con il controllo della malattia, mentre il confronto tra i gruppi A e B aiuta a evidenziare le differenze specifiche delle metastasi cerebrali. Criteri di esclusione: pazienti con pregresso trattamento chirurgico o radiochirurgico per metastasi cerebrali. Lo studio ha ricevuto l’approvazione del Comitato Etico Istituzionale il 3 agosto 2020 (Progetto NCH04-2020, Clinicaltrials.gov identifier: NCT04785521). Risultati Preliminari Il confronto tra il gruppo BM (n = 32) e il gruppo Controllo-1 (n = 18) ha rivelato una differenza significativa nei livelli di LDH (271,93 vs 217,56 U/L; p = 0,041) e lattato (1,86 vs 1,34 mmol/L; p = 0,022), con una tendenza alla significatività per il glutammato (103,43 vs 73,74 µmol/L; p = 0,07). Il confronto tra il gruppo BM (n = 32) e il gruppo Controllo-2 (n = 37) ha evidenziato una differenza significativa nei livelli di LDH (271,93 vs 210,89 U/L; p < 0,001), lattato (1,86 vs 1,24 mmol/L; p < 0,001), aspartato (16,36 vs 10,22 µmol/L; p = 0,006) e glutammato (123 vs 103 µmol/L; p = 0,052). Conclusioni Questo studio è il primo a indagare i livelli sierici di glutammato e dei suoi scavenger nei pazienti con metastasi cerebrali. Se l’ipotesi sarà confermata, potranno essere identificati nuovi target nella via di segnalazione del glutammato, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche per questa patologia complessa.